頭蓋底の脊索腫および軟骨肉腫における低分割陽子線治療

脊索腫は、頸部、仙尾骨領域、および可動性脊椎の胎児脊索の残骸から発生する、まれで成長の遅い腫瘍です。 遠隔転移の頻度は低いですが、これらの腫瘍は局所的に悪性度が高く、局所再発率が非常に高くなります。 同様に、軟骨肉腫は成長が遅く、局所的に再発する傾向がある可能性があります。 それらは通常、頭蓋骨または脊椎の基部で間葉細胞または原始軟骨基質から発生します。

脊索腫は臨床的に軟骨肉腫よりも悪性度が高いと考えられていますが、類似した解剖学的位置に定着する傾向と、両方の診断対象の局所再発リスクが高いため、同様の治療アプローチが必要とされています。

標準治療には、可能な限り根治的な外科的切除が含まれます。しかし、これらの腫瘍は頻繁に重要な構造（血管、脳神経、または脊髄）に浸潤または接触するため、完全切除は重大な術後罹患率および死亡率に関連する可能性があるため、完全切除が実現可能な症例は 50% 未満です。 したがって、補助的または専用の照射は、長期的な局所制御において基本的な役割を果たします。 したがって、放射線治療の効果を最適化することは、これらの患者の管理における重要なステップとなります。 局所再発の傾向を考慮すると、脊索腫は局所制御のために高線量の処方を必要とし、従来の光子照射技術を使用した場合、潜在的に重大な悪影響を伴う。

線形二次モデルによる α/β 比は、可変投与量/分割レジメンに対する腫瘍の感受性の尺度を表します。 係数が低い（4 Gy 未満）腫瘍は、少ないセッションで 1 回あたりの高い照射線量を投与する低分割治療の影響により敏感であると考えられます。

歴史的研究と施設での経験を分析した後、さまざまな出版物は脊索腫のα/β比が2.45Gyであることを示唆しており、軟骨肉腫についてもこれと非常に類似していると考えられています。 したがって、低分割スケジュールの投与は、放射線療法に対するこれらの腫瘍の感受性の増加と関連している可能性があります。

切除後に補助的に投与される従来の通常分割放射線療法は、歴史的に分割あたり60～66.6Gy～2Gyの中央線量で使用されており、23%～50%の範囲の5年間の局所制御率が得られます。 画像誘導強度変調放射線治療の分野における技術の進歩により、治療の精度が向上し、脊索腫の線量を 76 Gy (α/ を考慮した生物学的等価線量 (BED)) までスケールアップできるようになりました。 2.45Gyのβは138Gy）、軟骨肉腫の場合は70Gyまで（BEDは127Gy）、各診断主体でそれぞれ65％と88％の5年間の局所制御率が達成および改善されました。

高線量光子の使用は有望ではありますが、近くの重要な臓器を保護する能力が低いため制限されます。 したがって、粒子線治療 (陽子および炭素イオン) は、より優れた構造とより優れた線量分布を達成できる可能性があるため、標準的な技術としての役割を確立しています。 これらの腫瘍に対する陽子線治療に関する主な研究では、1分割当たり70Gyを超えて2Gyへの線量漸増（BED>127Gy）を強度変調光子照射（IMRT）を使用する技術と比較した場合、生存率の向上に有利な統計的に有意な結果が示されているようです。 。 5 年間の局所制御率は、脊索腫では 60% 以上、軟骨肉腫では 80% 以上であり、中等度の毒性と重要な構造の保存を伴います。 しかし、これらの施設の利用可能性が限られていることと、多くの場合7週間以上に及ぶ非常に長い治療スケジュールの実施は、患者にとって重大な問題を引き起こしており、この技術が標準治療として広く採用されることへの障害となっている。

これらすべての制限と、精度と線量分布に関する重要な進歩により、低分割の概念は、治療期間とコストの削減という潜在的な利点のおかげで、放射線腫瘍学において重要性を増しています。 主に頭蓋底の脊索腫の低分割治療に関する最初の出版物は、ガンマナイフやサイバーナイフなどの専用機器を使用した光子放射線手術システムと連携して行われています。 過去 15 年間、用量を増やし、危険にさらされている臓器の保護を改善し、治療時間を短縮するための代替治療法として、単回投与または低分割治療計画が検討されてきました。

いくつかの研究では、主に頭蓋底に位置する脊索腫および軟骨肉腫の管理におけるシングルフラクション定位放射線手術（SRS）を評価し、陽子線治療に匹敵する結果をもたらしています。 最も関連性の高い研究には、12.7～24Gy（BED 78.5～259Gy）の範囲の中央線量のSRSで治療された22～71人の患者のシリーズが含まれていた。 5 年間の局所制御率は、処方線量に応じて 21 ～ 85% の範囲でした（15 Gy 以上の高線量は、より良好な無再発生存率と関連していました）。

しかし、Kanoらの経験に基づくと、単回投与治療の場合、7ccを超える量の照射は腫瘍制御の大幅な悪化と関連している。 脊索腫および軟骨肉腫で通常治療される腫瘍体積は、頭蓋底部およびより広範囲の脊椎部の両方で、ほとんどの場合 7 cc を超えることを強調することが重要です。辺縁再発のリスクを軽減するには、ほとんどの症例に影響を受けた椎体を含める必要があります。 このため、単回線量放射線手術の役割は優先され、低分割定位放射線治療 (HFSRT) が優先されます。HFSRT には、7 cc を超える量での単回線量治療と比較して、放射線誘発毒性のリスクが低いなど理論的な利点があります。近くの重要な構造、および複数の分割数 (通常は 5) でより大きな腫瘍体積を安全に治療できる可能性。

いくつかの出版物では、脊索腫および軟骨肉腫に対する HFSRT を評価しています。 これらのシリーズに含まれる症例数は 9 ～ 24 人の患者の範囲でした。 追跡期間の中央値は24～46か月でした。 ほとんどの患者は、組織学および治療設定（根治的、アジュバント、または再照射）に応じて、処方線量24～43Gy（BED 52.7～194Gy）の5回に分けて治療されました。 3 年後と 5 年後に得られた最良の局所制御結果は、脊索腫ではそれぞれ 90% と 60%、軟骨肉腫では 100% でした。 最も広く使用されている療法は、脊索腫では7.5Gyを5回に分けて37.5Gy（BED 152.3Gy、1回あたり2Gyで80Gyに相当）、軟骨肉腫では35Gy（1回あたり2Gyで80Gyに相当）、軟骨肉腫では35Gy（BEDは135Gyに相当）であった。 1 分割あたり 2 Gy で 74 Gy)。 これらの研究のほとんどで記載されている毒性は、一次治療に関しては、陽子線治療における従来の分画で発表されたデータよりも悪いデータを記録していません。

この増え続ける証拠は、低分割レジメンの実施を正当化するものとして説明されており、適切な特性を満たす患者に対するこれらの治療法の標準的な実施が、患者のアクセスしやすさと快適さを改善し、急性期の症状を軽減する可能性があるという大きな利点を想定できることを示しています。治療中の効果を高め、治療の費用効率を高めます。

現在、陽子線治療のリソースは限られており、2021 年時点で世界中で 99 施設のみが稼働しており、そのうち 2 つの新しいセンターがスペインにあり、2020 年から稼働しています。 さらに、多くの患者はこのテクノロジーにアクセスするために旅行する必要があるため、患者が自宅やそのサポートネットワークから離れている時間を短縮することは、経済的および心理社会的に重大な影響を与える可能性があります。 これらすべてに加えて、脊索腫や軟骨肉腫などのα/β 係数が低い腫瘍では、分画あたりの高線量がもたらす前述の放射線生物学的利点が加わります。 このため、陽子線治療における低分割法の導入が過去 10 年間で重要視され、この点に関する出版物の数が増加しており、これはこの治療アプローチへの関心を反映しています。

曹氏ら。は、最大直径が 3 cm を超える頭蓋内腫瘍の治療におけるさまざまな低分割定位治療スキームを比較した線量測定研究を発表しました。 ガンマナイフ、サイバーナイフ、および VMAT を使用した治療計画が作成され、強度変調の有無にかかわらず陽子線治療計画と比較されました。 著者らは、陽子線治療は、脊索腫や軟骨肉腫などの重要な構造に近い大きな不規則な形状の体積を治療するための高度な光子技術の望ましい代替手段であると示唆しています。

これらすべての理由から、今日基本的かつ必要な課題は、脊索腫と軟骨肉腫の治療における低分割治療法の科学的証拠を増やし、それらを陽子線治療に適応させ、臨床経験を増やし、高精度の低分割治療の利点を線量測定に組み合わせることで構成されています。陽子線治療の利点（均一性指数が 1 に近い状態で 7 cc を超える量を治療できること、および健康な組織の積分線量が減少すること）。

要約すると、さまざまな治療法に関する他の研究から得られる科学的証拠が増えていることを考慮すると、脊索腫および軟骨肉腫の治療における陽子線治療による低分割プロトコルを強化するための強固な基礎が得られます。

この研究プロジェクトは、低レベルの介入を伴う第 II 相臨床試験の実績に基づいており、この試験は、根治的または補助的な低分割陽子線治療を 5 回のセッションで行った後の臨床的および放射線学的反応の前向き評価で構成されています。頭蓋底の脊索腫または軟骨肉腫と診断された患者。

さらに、研究に含まれる患者に投与された低分割陽子線治療の線量測定の質パラメータの横断的評価と、治療後3か月後の特定のアンケートによる生活の質の評価が行われる予定です。実施した。