颅底脊索瘤和软骨肉瘤的大分割质子治疗

脊索瘤是一种罕见的、生长缓慢的肿瘤，由胚胎脊索在斜坡、骶尾部和活动脊柱中的残余物发展而来。 虽然远处转移的频率很低，但这些肿瘤具有局部侵袭性，并且具有极高的局部复发率。 同样，软骨肉瘤有可能生长缓慢并有局部复发的趋势。 它们通常起源于间充质细胞或原始软骨基质的颅骨或脊柱底部。

尽管脊索瘤在临床上被认为比软骨肉瘤更具侵袭性，但它们倾向于在相似的解剖位置定居，并且两种诊断实体局部复发的高风险决定了相似的治疗方法。

标准治疗包括尽可能根治性的手术切除；然而，在不到 50% 的病例中完全切除是可行的，因为它可能与显着的术后发病率和死亡率有关，因为这些肿瘤经常侵入或接触关键结构（血管、颅神经或脊髓根）。 因此，辅助或单独照射在长期局部控制中具有基础性作用。 因此，放疗疗效的优化代表了这些患者管理中的关键步骤。 鉴于它们有局部复发的倾向，脊索瘤需要高剂量的处方来进行局部控制，如果使用传统的光子照射技术，这与潜在的严重副作用有关。

根据线性二次模型，α/β 比率表示肿瘤对可变每次分次剂量方案的敏感性的量度。 低系数 (<4 Gy) 的肿瘤被认为对大分割治疗的影响更敏感，大分割治疗涉及在较少的疗程中每次疗程给予较高的照射剂量。

在分析历史研究和机构经验后，不同的出版物表明脊索瘤的 α/β 比率为 2.45 Gy，并且假定与软骨肉瘤非常相似。 因此，大分割方案的实施可能与这些肿瘤对放射治疗的敏感性增加有关。

传统的标准分割放疗在切除术后辅助使用，历来使用的中位剂量为每次分割 60 至 66.6 Gy 至 2 Gy，5 年局部控制率在 23% 至 50% 之间。 图像引导调强放疗领域的技术进步提高了治疗的精确度，使脊索瘤的剂量可以扩大到 76 Gy（生物等效剂量 (BED)，考虑到 α/ 2.45Gy 的 β 为 138 Gy），对于软骨肉瘤高达 70 Gy（BED 为 127 Gy），每个诊断实体的 5 年局部控制率分别达到和提高 65% 和 88%。

尽管很有前途，但高剂量光子的使用受到保护附近关键器官能力较低的限制。 因此，粒子疗法（质子和碳离子）已经确立了其作为标准技术的作用，因为它有可能实现更好的构象和更好的剂量分布。 与使用强度调制光子 (IMRT) 照射的技术相比，当剂量增加超过 70 Gy 至每次分次 2 Gy (BED >127 Gy) 时，针对这些肿瘤的质子治疗的主要研究似乎显示出有利于提高生存率的统计学显着结果. 脊索瘤5年局部控制率在60%以上，软骨肉瘤5年局部控制率在80%以上，毒性中等，关键结构得以保留。 然而，这些设施的有限可用性以及非常长的治疗时间表（通常为七周或更长时间）的管理给患者带来了重大问题，并且仍然是广泛采用该技术作为治疗标准的障碍。

由于所有这些限制以及精确度和剂量分布方面的重要进步，大分割的概念因其在减少治疗持续时间和成本方面的潜在好处而在放射肿瘤学中得到重视。 关于大分割治疗脊索瘤（主要是颅底脊索瘤）的第一批出版物与光子放射外科系统齐头并进，使用伽玛刀或射波刀等专用设备。 在过去的 15 年中，人们探索了单剂量或大分割治疗方案作为一种治疗替代方案，以提高剂量、改善对风险器官的保护并缩短治疗时间。

一些研究评估了单次立体定向放射外科 (SRS) 治疗主要位于颅底的脊索瘤和软骨肉瘤，其结果与质子治疗相当。 最相关的研究包括 22 至 71 名接受中位剂量范围为 12.7-24 Gy（BED 78.5-259 Gy）的 SRS 治疗的患者。 五年局部控制率范围为 21-85%，具体取决于规定的剂量（更高的剂量，≥15 Gy，与更好的无复发生存相关）。

然而，根据 Kano 等人的经验，对于单剂量治疗，体积 > 7 cc 的照射与肿瘤控制的显着恶化有关。 必须强调的是，通常在脊索瘤和软骨肉瘤中治疗的肿瘤体积，无论是在颅骨底部还是在更大程度上，在脊柱中，在大多数情况下都超过 7 cc，因为整个斜坡或大多数病例必须包括受影响的椎体，以降低边缘复发的风险。 出于这个原因，单剂量放射外科的减肥作用有利于大分割立体定向放射治疗 (HFSRT)，与体积大于 7 cc 的单剂量治疗相比，HFSRT 具有理论上的优势，包括辐射诱导毒性的风险较低附近的关键结构以及使用多个部分（通常为 5 个）安全治疗较大肿瘤体积的可能性。

一些出版物评估了脊索瘤和软骨肉瘤的 HFSRT。 这些系列中包括的病例数为 9 至 24 名患者。 中位随访时间为 24 至 46 个月。 根据组织学和治疗设置（根治性、辅助性或再照射），大多数患者接受 5 次分割治疗，处方剂量为 24-43 Gy（BED 52.7-194 Gy）。 在 3 年和 5 年获得的最佳局部控制结果分别是脊索瘤的 90% 和 60%，以及软骨肉瘤的 100%。 最广泛使用的方案是脊索瘤 37.5 Gy，分 5 次 7.5 Gy（BED 152.3 Gy 相当于 80 Gy，每次 2 Gy），软骨肉瘤 35 Gy，5 次，每次 7 Gy（BED 135 Gy 相当于74 Gy，每次 2 Gy）。 当涉及到主要治疗时，大多数这些研究中描述的毒性并没有比质子治疗中常规分割公布的数据更差。

越来越多的证据被描述为实施大分割治疗方案的理由，表明在符合适当特征的患者中标准实施这些治疗方式可以为提高患者的可及性和舒适度带来巨大优势，有可能减少急性副反应治疗期间的效果并提高治疗成本效益。

今天，质子治疗仍然是一种有限的资源，到 2021 年全球只有 99 个设施在运行，其中两个新中心位于西班牙，自 2020 年以来一直在运行。 此外，许多患者必须出差才能获得这项技术，因此减少患者离家和他们的支持网络的时间可能会产生重大的经济和社会心理影响。 除此之外，还有前面提到的在具有低 α/β 系数的肿瘤（例如脊索瘤和软骨肉瘤）中高剂量的放射生物学优势。 这就是为什么在过去 10 年中质子治疗中大分割的实施越来越重要，这方面的出版物数量增加，这反映了人们对这种治疗方法的兴趣。

曹等。提出了一项剂量学研究，比较不同的大分割立体定向治疗方案治疗最大直径 > 3 cm 的颅内肿瘤。 将使用伽玛刀、射波刀和 VMAT 的治疗计划与使用或不使用调制强度的质子治疗计划进行比较。 作者认为，质子疗法代表了一种理想的替代先进光子技术的方法，用于治疗关键结构附近的大体积、不规则形状的体积，例如脊索瘤和软骨肉瘤。

由于所有这些原因，今天的一个基本和必要的挑战包括增加大分割治疗脊索瘤和软骨肉瘤的科学证据，使它们适应质子治疗，增加临床经验并将高精度大分割治疗的好处与剂量测定相结合质子治疗的优点（能够处理 > 7 cc 的体积，均匀性指数接近 1，并且健康组织的整体剂量减少）。

总之，考虑到来自其他不同治疗实体的研究中越来越多的科学证据，我们有坚实的基础来加强质子疗法的大分割方案治疗脊索瘤和软骨肉瘤。

该研究项目基于低水平干预的 II 期临床试验的执行情况，其中包括对在 5 个疗程中使用根治性或辅助性大分割质子治疗进行治疗后的临床和放射学反应的前瞻性评估诊断为颅底脊索瘤或软骨肉瘤的患者。

此外，将在治疗后 3 个月对纳入研究的患者进行的大分割质子治疗剂量测定的质量参数进行横断面评估，并通过特定问卷评估生活质量。执行。