Hypofraktioitu protoniterapia kallonpohjan Chordomas- ja Chondrosarcomoissa

Chordoomat ovat harvinaisia, hitaasti kasvavia kasvaimia, jotka kehittyvät alkion notochordin jäännöksistä clivuksessa, sacrococcygeal alueella ja liikkuvassa selkärangassa. Vaikka kaukaisten etäpesäkkeiden esiintymistiheys on pieni, nämä kasvaimet ovat paikallisesti aggressiivisia ja niillä on erittäin korkea paikallinen uusiutumisaste. Samoin kondrosarkoomilla on mahdollisuus kasvaa hitaasti, ja niillä on taipumus uusiutua paikallisesti. Ne syntyvät yleensä kallon tai selkärangan tyvestä mesenkymaalisista soluista tai primitiivisestä rustomatriisista.

Vaikka chordoomeja pidetään kliinisesti aggressiivisempina kuin kondrosarkoomat, niiden taipumus asettua samanlaisiin anatomisiin paikkoihin ja molempien diagnostisten yksiköiden paikallisen uusiutumisen suuri riski ovat saaneet aikaan samanlaisen terapeuttisen lähestymistavan.

Vakiohoitoon kuuluu mahdollisimman radikaali kirurginen resektio; Kuitenkin täydellinen resektio on mahdollista alle 50 %:ssa tapauksista, koska se voi liittyä merkittävään leikkauksen jälkeiseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, koska nämä kasvaimet tunkeutuvat usein kriittisiin rakenteisiin (verisuonit, kallohermot tai selkäydinjuuret) tai koskettavat niitä. Siksi adjuvantilla tai yksinomaisella säteilytyksellä on perustavanlaatuinen rooli pitkän aikavälin paikallisessa kontrollissa. Siksi sädehoidon tehon optimointi on kriittinen askel näiden potilaiden hoidossa. Koska chordomat ovat taipuvaisia ​​uusiutumaan paikallisesti, ne edellyttävät korkeiden annosten määräämistä paikallista valvontaa varten, mikä liittyy mahdollisesti kriittisiin haittavaikutuksiin, jos käytetään tavanomaisia ​​fotonisäteilytystekniikoita.

α/β-suhde, lineaaris-neliömallin mukaisesti, edustaa kasvaimen herkkyyden mittaa vaihteleville annosper-fraktio-ohjelmille. Kasvaimet, joiden kerroin on pieni (<4 Gy), katsotaan herkemmiksi hypofraktioitujen hoitojen vaikutuksille, joihin liittyy suurempien säteilyannosten antaminen hoitokertaa kohden harvemmilla hoitokerroilla.

Historiallisten tutkimusten ja instituutioiden kokemusten analysoinnin jälkeen eri julkaisut viittaavat siihen, että chordomien α/β-suhde on 2,45 Gy ja sen oletetaan olevan hyvin samanlainen kondrosarkoomien osalta. Siksi hypofraktioitujen aikataulujen antaminen voi liittyä näiden kasvainten herkkyyden lisääntymiseen sädehoitohoidolle.

Perinteistä normofraktioitua sädehoitoa, joka on annettu adjuvanttina resektion jälkeen, on perinteisesti käytetty mediaaniannoksilla 60–66,6 Gy–2 Gy fraktiota kohti, mikä tarjoaa 5 vuoden paikallisen kontrollin vaihteluvälin 23–50 %. Teknologinen kehitys kuvaohjatun intensiteettimoduloidun sädehoidon alalla on johtanut hoitojen tarkkuuden parantumiseen, mikä mahdollistaa annoksen skaalaamiseksi 76 Gy:iin (biologinen ekvivalenttiannos (BED), kun otetaan huomioon α/ β 2,45 Gy on 138 Gy) ja kondrosarkoomissa 70 Gy:iin asti (BED 127 Gy), jolloin saavutetaan ja parannetaan 5 vuoden paikallista kontrollia 65 % ja 88 % kullakin diagnostisella kokonaisuudella.

Vaikka se on lupaavaa, suurten fotonien käyttöä rajoittaa alhaisempi kyky suojata lähellä olevia kriittisiä elimiä. Siksi hiukkasterapia (protonit ja hiili-ionit) on vakiinnuttanut roolinsa standarditekniikana, koska sillä on mahdollisuus saavuttaa suurempi konformaatio ja parempi annosjakauma. Näiden kasvainten protonihoidolla tehdyt päätutkimukset näyttävät osoittavan tilastollisesti merkittäviä tuloksia eloonjäämisajan lisääntymisen puolesta, kun annoksen korottamista yli 70 Gy:stä 2 Gy:iin fraktiota kohden (BED > 127 Gy) verrataan tekniikoihin, joissa käytetään säteilytystä intensiteettimoduloiduilla fotoneilla (IMRT). . Viiden vuoden paikallinen kontrolliaste on yli 60 % chordomoissa ja yli 80 % kondrosarkoomissa, joilla on kohtalainen toksisuus ja kriittisten rakenteiden säilyminen. Näiden välineiden rajallinen saatavuus yhdessä erittäin pitkien, usein seitsemän viikon tai pitempien hoito-ohjelmien antamisen kanssa muodostaa kuitenkin merkittävän ongelman potilaille ja on edelleen esteenä tämän tekniikan laajalle leviämiselle terapeuttisena standardina.

Kaikkien näiden rajoitusten sekä tarkkuuden ja annosjakauman kannalta merkittävien edistysaskelten vuoksi hypofraktioimisen käsite on noussut säteilyonkologiassa sen mahdollisten etujen ansiosta hoidon keston ja kustannusten lyhentämisessä. Ensimmäiset julkaisut pääosin kallonpohjan chordomien hypofraktioinnista kulkevat käsi kädessä fotoniradiokirurgisten järjestelmien kanssa, joissa käytetään erityisiä laitteita, kuten GammaKnife tai CyberKnife. Viimeisten 15 vuoden aikana on tutkittu kerta-annos- tai hypofraktioituja hoitojärjestelmiä terapeuttisena vaihtoehtona annoksen nostamiseksi, riskialttiiden elinten suojan parantamiseksi ja hoitoajan lyhentämiseksi.

Joissakin tutkimuksissa on arvioitu yhden fraktion stereotaktista radiokirurgiaa (SRS) pääasiassa kallonpohjassa sijaitsevien chordomojen ja kondrosarkoomien hoidossa protonihoitoon verrattavissa olevilla tuloksilla. Merkittävimmät tutkimukset sisälsivät 22–71 potilaan sarjan, joita hoidettiin SRS:n mediaaniannoksilla 12,7–24 Gy (BED 78,5–259 Gy). Viiden vuoden paikalliset kontrollit vaihtelivat 21-85 % riippuen määrätyistä annoksista (suuremmat annokset, ≥15 Gy, liittyivät parempaan eloonjäämiseen ilman uusiutumista).

Kanon et al.:n kokemuksen perusteella kerta-annoshoidoissa yli 7 cm3:n tilavuuksien säteilytys liittyy kuitenkin kasvaimen hallinnan merkittävään heikkenemiseen. Olennaista on korostaa, että syöpätilavuudet, joita yleensä hoidetaan chordomoissa ja kondrosarkoomissa, sekä kallon pohjassa että suuremmassa määrin selkärangassa, ylittävät useimmissa tapauksissa 7 cm3, koska koko clivus tai vahingoittuneet selkärangat on sisällytettävä useimmissa tapauksissa marginaalisen uusiutumisen riskin vähentämiseksi. Tästä syystä kerta-annossädekirurgian rooli heikkenee hypofraktioidun stereotaktisen sädehoidon (HFSRT) hyväksi, jolla on teoreettisia etuja verrattuna yli 7 cm3:n kerta-annoshoitoon, mukaan lukien pienempi säteilyn aiheuttaman toksisuuden riski lähellä olevat kriittiset rakenteet ja mahdollisuus hoitaa turvallisesti suurempia kasvaintilavuuksia useilla fraktioilla (yleensä 5).

Useat julkaisut arvioivat HFSRT:tä chordomojen ja kondrosarkoomien varalta. Näihin sarjoihin sisältyvien tapausten määrä vaihteli 9-24 potilaasta. Mediaani seuranta oli 24-46 kuukautta. Useimpia potilaita hoidettiin viidellä fraktiolla reseptiannoksella 24–43 Gy (BED 52,7–194 Gy) histologiasta ja terapeuttisesta asetuksesta (radikaali, adjuvantti tai uudelleensäteilytys) riippuen. Parhaat paikalliset kontrollitulokset 3 ja 5 vuoden kohdalla olivat 90 % ja 60 % kondrosarkoomien osalta, vastaavasti, ja 100 %. Yleisimmin käytetty hoito-ohjelma oli 37,5 Gy viidessä 7,5 Gy:n fraktiossa (BED 152,3 Gy, mikä vastaa 80 Gy:tä 2 Gy:llä fraktiota kohti) chordomoissa ja 35 Gy 5 7 Gy:n fraktiossa kondrosarkoomissa (BED 135 Gy:tä vastaavasti 74 Gy 2 Gy:llä murto-osaa kohti). Useimmissa näistä tutkimuksista kuvattu toksisuus ei rekisteröi huonompaa tietoa kuin ne, jotka on julkaistu tavanomaisella fraktioinnilla protoniterapiassa, kun on kyse primaarihoidoista.

Tämä lisääntyvä näyttö, jota kuvataan perusteeksi hypofraktioitujen hoito-ohjelmien käyttöönotolle, osoittaa, että näiden hoitomuotojen standardikäyttö potilailla, jotka täyttävät asianmukaiset ominaisuudet, voi olla suuri etu potilaiden saavutettavuuden ja mukavuuden parantamisessa, mahdollisesti akuutin puolen vähentämisessä. hoidon aikana ja lisää hoidon kustannustehokkuutta.

Protoniterapia on edelleen rajallinen resurssi, sillä vuonna 2021 maailmanlaajuisesti on toiminnassa vain 99 laitosta, joista kaksi uutta keskusta on Espanjassa, ja ne ovat toimineet vuodesta 2020 lähtien. Lisäksi monien potilaiden on matkustettava päästäkseen käyttämään tätä teknologiaa, joten potilaan poissaoloajan ja heidän tukiverkostonsa lyhentämisellä voi olla merkittäviä taloudellisia ja psykososiaalisia vaikutuksia. Kaikkeen tähän lisätään edellä mainitut radiobiologiset edut suurista annoksista fraktiota kohden, kasvaimissa, joilla on pieni α/β-kerroin, kuten chordomas ja chondrosarcomas. Tästä syystä hypofraktioinnin toteuttaminen protoniterapiassa on lisääntynyt viimeisen 10 vuoden aikana, mikä on lisännyt aiheeseen liittyvien julkaisujen määrää, mikä kuvastaa kiinnostusta tätä hoitotapaa kohtaan.

Cao et ai. esitteli dosimetrisen tutkimuksen, jossa verrattiin erilaisia ​​hypofraktioituja stereotaktisia hoitomenetelmiä kallonsisäisten kasvainten hoidossa, joiden halkaisija on yli 3 cm. Hoitosuunnitelmat GammaKnifen, Cyberknifen ja VMAT:lla luotiin verrattuna protonihoitosuunnitelmiin moduloidulla intensiteetillä tai ilman. Kirjoittajat ehdottavat, että protoniterapia edustaa toivottavaa vaihtoehtoa edistyneille fotonitekniikoille suurten, epäsäännöllisen muotoisten tilavuuksien hoidossa lähellä kriittisiä rakenteita, kuten chordomoja ja kondrosarkoomia.

Kaikista näistä syistä perustavanlaatuisena ja välttämättömänä haasteena on nykyään lisätä tieteellistä näyttöä hypofraktioitujen menetelmien käytöstä chordomien ja kondrosarkoomien hoidossa, mukauttaa ne protoniterapiaan, lisätä kliinistä kokemusta ja yhdistää korkean tarkkuuden hypofraktioitujen hoitojen edut annosmittaukseen. protoniterapian edut (kyky käsitellä tilavuuksia > 7 cc homogeenisuusindeksillä lähellä 1 ja kokonaisannoksen pienentymistä terveissä kudoksissa).

Yhteenvetona voidaan todeta, että ottaen huomioon kasvavat tieteelliset todisteet, joita on saatavilla muista tutkimuksista erilaisista terapeuttisista kokonaisuuksista, meillä on vankka perusta vahvistaa hypofraktiointiprotokollia protoniterapialla chordomien ja kondrosarkoomien hoidossa.

Tutkimusprojekti perustuu vaiheen II kliinisen tutkimuksen suorittamiseen matalalla interventiotasolla, joka koostuu kliinisen ja radiologisen vasteen prospektiivisestä arvioinnista radikaalia tai adjuvanttia hypofraktioitua protonihoitoa käyttävän hoidon jälkeen 5 istunnossa potilaat, joilla on diagnosoitu kallonpohjan chordooma tai kondrosarkooma.

Lisäksi tehdään poikkileikkausarvio tutkimukseen osallistuneille potilaille annettujen hypofraktioitujen protoniterapiahoitojen annosmittauksen laatuparametreista sekä elämänlaadun arviointi erityisillä kyselylomakkeilla 3 kuukautta hoidon jälkeen. toteutettu.