Protonterapia hipofraccionada en cordomas y condrosarcomas de la base del cráneo

Los cordomas son tumores raros de crecimiento lento que se desarrollan a partir de restos de la notocorda embrionaria en el clivus, la región sacrococcígea y la columna vertebral móvil. Aunque la frecuencia de metástasis a distancia es baja, estos tumores son localmente agresivos y tienen una tasa de recurrencia local extremadamente alta. De manera similar, los condrosarcomas tienen un potencial de crecimiento lento con tendencia a reaparecer localmente. Suelen surgir en la base del cráneo o la columna vertebral a partir de células mesenquimatosas o de la matriz cartilaginosa primitiva.

Aunque los cordomas se consideran clínicamente más agresivos que los condrosarcomas, su tendencia a asentarse en localizaciones anatómicas similares y el alto riesgo de recidiva local de ambas entidades diagnósticas han condicionado un abordaje terapéutico similar.

El tratamiento estándar incluye la resección quirúrgica lo más radical posible; sin embargo, la resección completa es factible en menos del 50% de los casos, ya que puede asociarse con una morbimortalidad posoperatoria significativa, ya que estos tumores frecuentemente invaden o entran en contacto con estructuras críticas (vasculares, nervios craneales o raíces espinales). Por tanto, la irradiación adyuvante o exclusiva tiene un papel fundamental en el control local a largo plazo. Por lo tanto, la optimización de la eficacia de la radioterapia representa un paso crítico en el manejo de estos pacientes. Dada su tendencia a la recidiva local, los cordomas requieren la prescripción de dosis elevadas para su control local, que se asocian a efectos adversos potencialmente críticos si se utilizan técnicas convencionales de irradiación con fotones.

La relación α/β, según el modelo cuadrático lineal, representa una medida de la sensibilidad de un tumor a regímenes de dosis por fracción variables. Los tumores con un coeficiente bajo (< 4 Gy) se consideran más sensibles a los efectos de los tratamientos hipofraccionados, que implican la administración de mayores dosis de irradiación por sesión en menos sesiones.

Tras analizar estudios históricos y experiencias institucionales, diferentes publicaciones sugieren que la relación α/β de los cordomas es de 2,45 Gy y se supone que es muy similar para los condrosarcomas. Por tanto, la administración de esquemas hipofraccionados podría estar asociada a un aumento de la sensibilidad de estos tumores al tratamiento radioterápico.

Históricamente, la radioterapia normofraccionada convencional administrada como adyuvante después de la resección se ha usado con dosis medianas de 60 a 66,6 Gy a 2 Gy por fracción, lo que ofrece tasas de control local a 5 años que oscilan entre 23 % y 50 %. Los avances tecnológicos en el campo de la radioterapia de intensidad modulada guiada por imagen han permitido mejorar la precisión de los tratamientos, permitiendo escalar la dosis para cordomas hasta 76 Gy (dosis biológica equivalente (BED) teniendo en cuenta el α/ β de 2,45Gy es 138 Gy) y para condrosarcomas hasta 70 Gy (BED de 127 Gy), consiguiendo una mejora en las tasas de control local a 5 años del 65% y 88%, respectivamente para cada entidad diagnóstica.

Aunque prometedor, el uso de fotones de alta dosis está limitado por la menor capacidad para proteger los órganos críticos cercanos. Por ello, la terapia con partículas (protones e iones de carbono) ha consolidado su papel como técnica estándar, por su potencial para conseguir una mayor conformación y una mejor distribución de dosis. Los principales estudios con terapia de protones para estos tumores parecen mostrar resultados estadísticamente significativos a favor de una mayor supervivencia cuando se compara el aumento de dosis por encima de 70 Gy a 2 Gy por fracción (BED >127 Gy) con técnicas que utilizan irradiación con fotones de intensidad modulada (IMRT) . La tasa de control local a 5 años es superior al 60% para cordomas y superior al 80% para condrosarcomas con toxicidad moderada y preservación de estructuras críticas. Sin embargo, la disponibilidad limitada de estas instalaciones junto con la administración de programas de tratamiento muy largos, a menudo de siete semanas o más, plantea un problema importante para los pacientes y sigue siendo un obstáculo para la adopción generalizada de esta técnica como estándar terapéutico.

Debido a todas estas limitaciones y a los importantes avances en términos de precisión y distribución de dosis, el concepto de hipofraccionamiento ha ganado peso dentro de la oncología radioterápica gracias a sus posibles beneficios en términos de reducción de la duración del tratamiento y de los costes. Las primeras publicaciones sobre el tratamiento hipofraccionado de los cordomas, principalmente de la base del cráneo, van de la mano de los sistemas de radiocirugía fotónica, utilizando equipos dedicados como el GammaKnife o CyberKnife. En los últimos 15 años se han explorado esquemas de tratamiento monodosis o hipofraccionados como alternativa terapéutica para escalar la dosis, mejorar la protección de los órganos de riesgo y reducir el tiempo de tratamiento.

Algunos estudios han evaluado la radiocirugía estereotáctica de fracción única (SRS) en el manejo de cordomas y condrosarcomas principalmente localizados en la base del cráneo con resultados comparables a la terapia de protones. Los estudios más relevantes incluyeron series de 22 a 71 pacientes tratados con dosis medianas de SRS que oscilaron entre 12,7 y 24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Las tasas de control local a los cinco años oscilaron entre el 21 % y el 85 %, según las dosis prescritas (las dosis más altas, ≥15 Gy, se asociaron con una mejor supervivencia sin recaídas).

Sin embargo, según la experiencia de Kano et al., para tratamientos de dosis única, la irradiación de volúmenes > 7 cc se asocia con un empeoramiento significativo del control tumoral. Es fundamental recalcar que los volúmenes tumorales que se suelen tratar en los cordomas y condrosarcomas, tanto en la base del cráneo como, en mayor medida, en la columna, superan, en la mayoría de los casos, los 7 cc, ya que todo el clivus o los cuerpos vertebrales afectados deben incluirse en la mayoría de los casos, para reducir el riesgo de recurrencia marginal. Por ello, el papel de la radiocirugía en dosis única pierde peso a favor de la radioterapia estereotáctica hipofraccionada (HFSRT), que tiene ventajas teóricas frente al tratamiento en dosis única en volúmenes superiores a 7 cc, incluido un menor riesgo de toxicidad radioinducida en estructuras críticas cercanas y la posibilidad de tratar con seguridad volúmenes tumorales más grandes con múltiples fracciones (generalmente 5).

Varias publicaciones evalúan HFSRT para cordomas y condrosarcomas. El número de casos incluidos en estas series osciló entre 9 y 24 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 24 a 46 meses. La mayoría de los pacientes fueron tratados con 5 fracciones con una dosis prescrita de 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), dependiendo de la histología y el marco terapéutico (radical, adyuvante o reirradiación). Los mejores resultados de control local a los 3 y 5 años obtenidos fueron del 90 y 60% para los cordomas, respectivamente, y del 100% para los condrosarcomas. El régimen más utilizado fue 37,5 Gy en 5 fracciones de 7,5 Gy (BED 152,3 Gy equivalente a 80 Gy a 2 Gy por fracción) para cordomas y 35 Gy en 5 fracciones de 7 Gy por fracción en Condrosarcomas (BED de 135 Gy equivalente a 74 Gy a 2 Gy por fracción). La toxicidad descrita en la mayoría de estos estudios no registra peores datos que los publicados con fraccionamiento convencional en terapia de protones, cuando se trata de tratamientos primarios.

Esta creciente evidencia, que se describe como una justificación para la implementación de regímenes hipofraccionados, demuestra que la implementación estándar de estas modalidades terapéuticas en pacientes que reúnen las características adecuadas puede suponer una gran ventaja para mejorar la accesibilidad y comodidad de los pacientes, potencialmente reducir los efectos secundarios agudos. efectos durante el tratamiento y aumentar la rentabilidad terapéutica.

La terapia de protones, a día de hoy, sigue siendo un recurso limitado, con solo 99 instalaciones actualmente en funcionamiento en todo el mundo en 2021, de las cuales dos nuevos centros están en España, activos desde 2020. Además, muchos pacientes deben viajar para acceder a esta tecnología, por lo que reducir el tiempo que un paciente está fuera de casa y de su red de apoyo puede tener importantes implicaciones financieras y psicosociales. A todo ello se suman las ventajas radiobiológicas ya comentadas de las altas dosis por fracción, en tumores con bajo coeficiente α/β, como cordomas y condrosarcomas. Es por ello que la implementación del hipofraccionamiento dentro de la terapia de protones ha ganado peso en los últimos 10 años, aumentando el número de publicaciones al respecto, lo que refleja el interés por este abordaje de tratamiento.

Cao et al. presentaron un estudio dosimétrico comparando diferentes esquemas de tratamiento estereotáctico hipofraccionado en el tratamiento de tumores intracraneales > 3 cm de diámetro mayor. Se generaron planes de tratamiento con GammaKnife, Cyberknife y VMAT en comparación con planes de terapia de protones con o sin intensidad modulada. Los autores sugieren que la terapia de protones representa una alternativa deseable a las técnicas avanzadas de fotones para el tratamiento de grandes volúmenes de forma irregular cerca de estructuras críticas, como cordomas y condrosarcomas.

Por todo ello, un reto fundamental y necesario hoy día consiste en aumentar la evidencia científica de los esquemas hipofraccionados en el tratamiento de cordomas y condrosarcomas, adaptándolos a la protonterapia, aumentar la experiencia clínica y aunar los beneficios de los tratamientos hipofraccionados de alta precisión a los dosimétricos. ventajas de la protonterapia (capacidad de tratar volúmenes > 7 cc con índice de homogeneidad cercano a 1 y disminución de la dosis integral en tejido sano).

En resumen, considerando la creciente evidencia científica disponible de otros estudios sobre diferentes entidades terapéuticas, tenemos una base sólida para reforzar los protocolos de hipofraccionamiento con protonterapia en el tratamiento de cordomas y condrosarcomas.

El proyecto de investigación se basa en la realización de un ensayo clínico fase II con bajo nivel de intervención, que consiste en la evaluación prospectiva de la respuesta clínica y radiológica tras la administración de un tratamiento mediante protonterapia radical o adyuvante hipofraccionada en 5 sesiones en pacientes diagnosticados de cordoma o condrosarcoma de la base del cráneo.

Además, se realizará una evaluación transversal de los parámetros de calidad de la dosimetría de los tratamientos de protonterapia hipofraccionada administrados a los pacientes incluidos en el estudio y una evaluación de la calidad de vida mediante cuestionarios específicos, a los 3 meses del tratamiento. llevado a cabo.