Protonterapia Hipofracionada em Cordomas e Condrossarcomas da Base do Crânio

Cordomas são tumores raros de crescimento lento que se desenvolvem a partir de remanescentes da notocorda embrionária no clivus, região sacrococcígea e coluna móvel. Embora a frequência de metástases à distância seja baixa, esses tumores são localmente agressivos e têm uma taxa de recorrência local extremamente alta. Da mesma forma, os condrossarcomas têm potencial para crescimento lento com tendência a recorrer localmente. Eles geralmente surgem na base do crânio ou da coluna vertebral a partir de células mesenquimais ou da matriz cartilaginosa primitiva.

Embora os cordomas sejam considerados clinicamente mais agressivos do que os condrossarcomas, a sua tendência para se instalarem em localizações anatómicas semelhantes e o elevado risco de recorrência local de ambas as entidades diagnósticas têm condicionado uma abordagem terapêutica semelhante.

O tratamento padrão inclui ressecção cirúrgica o mais radical possível; entretanto, a ressecção completa é viável em menos de 50% dos casos, pois pode estar associada a significativa morbimortalidade pós-operatória, uma vez que esses tumores freqüentemente invadem ou entram em contato com estruturas críticas (vasculares, nervos cranianos ou raízes espinhais). Portanto, a irradiação adjuvante ou exclusiva tem papel fundamental no controle local a longo prazo. Portanto, a otimização da eficácia da radioterapia representa uma etapa crítica no manejo desses pacientes. Dada a tendência à recidiva local, os cordomas requerem a prescrição de altas doses para seu controle local, que estão associados a efeitos adversos potencialmente críticos se forem utilizadas técnicas convencionais de irradiação de fótons.

A relação α/β, de acordo com o modelo linear-quadrático, representa uma medida da sensibilidade de um tumor a regimes variáveis ​​de dose por fração. Tumores com baixo coeficiente (<4 Gy) são considerados mais sensíveis aos efeitos dos tratamentos hipofracionados, que envolvem a administração de doses de irradiação maiores por sessão em menos sessões.

Após análise de estudos históricos e experiências institucionais, diversas publicações sugerem que a relação α/β dos cordomas é de 2,45 Gy e assume-se ser muito semelhante para os condrossarcomas. Portanto, a administração de esquemas hipofracionados poderia estar associada a um aumento da sensibilidade desses tumores ao tratamento radioterápico.

A radioterapia convencional normofracionada administrada adjuvante após a ressecção tem sido historicamente usada com doses medianas de 60 a 66,6 Gy a 2 Gy por fração, oferecendo taxas de controle local de 5 anos variando de 23% a 50%. Os avanços tecnológicos no campo da radioterapia de intensidade modulada guiada por imagem levaram a uma melhoria na precisão dos tratamentos, permitindo que a dose para cordomas seja escalonada até 76 Gy (dose biológica equivalente (BED) tendo em conta o α/ β de 2,45Gy é 138 Gy) e para condrossarcomas até 70 Gy (BED de 127 Gy), alcançando e melhorando as taxas de controle local em 5 anos de 65% e 88%, respectivamente para cada entidade diagnóstica.

Embora promissor, o uso de fótons em altas doses é limitado pela menor capacidade de proteger órgãos críticos próximos. Portanto, a terapia de partículas (prótons e íons de carbono) tem se firmado como técnica padrão, devido ao seu potencial de alcançar maior conformação e melhor distribuição de dose. Os principais estudos com terapia de prótons para esses tumores parecem mostrar resultados estatisticamente significativos a favor do aumento da sobrevida quando o escalonamento da dose acima de 70 Gy a 2 Gy por fração (BED >127 Gy) é comparado com técnicas que usam irradiação com fótons de intensidade modulada (IMRT) . A taxa de controle local em 5 anos está acima de 60% para cordomas e acima de 80% para condrossarcomas com toxicidade moderada e preservação de estruturas críticas. No entanto, a disponibilidade limitada dessas instalações, juntamente com a administração de esquemas de tratamento muito longos, geralmente de sete semanas ou mais, representa um problema significativo para os pacientes e continua sendo um obstáculo para a ampla adoção dessa técnica como padrão terapêutico.

Devido a todas essas limitações e aos importantes avanços em termos de precisão e distribuição de dose, o conceito de hipofracionamento ganhou peso dentro da radio-oncologia graças aos seus potenciais benefícios em termos de redução da duração do tratamento e custos. As primeiras publicações sobre o tratamento hipofracionado de cordomas, principalmente da base do crânio, andam de mãos dadas com sistemas de radiocirurgia de fótons, utilizando equipamentos dedicados como o GammaKnife ou o CyberKnife. Nos últimos 15 anos, esquemas de tratamento em dose única ou hipofracionados têm sido explorados como alternativa terapêutica para escalonar a dose, melhorar a proteção dos órgãos de risco e reduzir o tempo de tratamento.

Alguns estudos avaliaram a radiocirurgia estereotáxica (SRS) de fração única no tratamento de cordomas e condrossarcomas localizados principalmente na base do crânio com resultados comparáveis ​​à terapia de prótons. Os estudos mais relevantes incluíram séries de 22 a 71 pacientes tratados com doses medianas de SRS variando de 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). As taxas de controle local em cinco anos variaram de 21-85%, dependendo das doses prescritas (doses mais altas, ≥15 Gy, foram associadas a melhor sobrevida livre de recaída).

No entanto, com base na experiência de Kano et al., para tratamentos de dose única, a irradiação de volumes > 7 cc está associada a uma piora significativa do controle tumoral. É fundamental ressaltar que os volumes tumorais que costumam ser tratados nos cordomas e condrossarcomas, tanto na base do crânio quanto, em maior medida, na coluna vertebral, ultrapassam, na maioria das vezes, 7 cc, pois todo o clivus ou corpos vertebrais afetados devem ser incluídos na maioria dos casos, a fim de reduzir o risco de recorrência marginal. Por esse motivo, o papel da radiocirurgia em dose única emagrece em favor da radioterapia estereotáxica hipofracionada (HFSRT), que apresenta vantagens teóricas em relação ao tratamento em dose única em volumes superiores a 7 cc, incluindo menor risco de toxicidade induzida por radiação em estruturas críticas próximas e a possibilidade de tratar com segurança volumes tumorais maiores com múltiplas frações (geralmente 5).

Várias publicações avaliam HFSRT para cordomas e condrossarcomas. O número de casos incluídos nessas séries variou de 9 a 24 pacientes. O acompanhamento médio foi de 24 a 46 meses. A maioria dos pacientes foi tratada com 5 frações com uma dose prescrita de 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), dependendo da histologia e do cenário terapêutico (radical, adjuvante ou reirradiação). Os melhores resultados de controle local aos 3 e 5 anos obtidos foram 90 e 60% para cordomas, respectivamente, e 100% para condrossarcomas. O esquema mais utilizado foi de 37,5 Gy em 5 frações de 7,5 Gy (BED 152,3 Gy equivalente a 80 Gy a 2 Gy por fração) para cordomas e 35 Gy em 5 frações de 7 Gy por fração em condrossarcomas (BED de 135 Gy equivalente a 74 Gy a 2 Gy por fração). A toxicidade descrita na maioria desses estudos não registra dados piores do que os publicados com o fracionamento convencional na terapia de prótons, quando se trata de tratamentos primários.

Esta evidência crescente, que é descrita como uma justificativa para a implementação de regimes hipofracionados, demonstra que a implementação padrão dessas modalidades terapêuticas em pacientes que reúnem as características adequadas pode supor uma grande vantagem para melhorar a acessibilidade e conforto para os pacientes, potencialmente reduzir efeitos colaterais agudos efeitos durante o tratamento e aumentar a relação custo-eficácia terapêutica.

A terapia de prótons, hoje, continua sendo um recurso limitado, com apenas 99 instalações atualmente em operação em todo o mundo em 2021, das quais dois novos centros estão na Espanha, ativos desde 2020. Além disso, muitos pacientes precisam viajar para ter acesso a essa tecnologia, portanto, reduzir o tempo que um paciente fica longe de casa e sua rede de apoio pode ter implicações financeiras e psicossociais significativas. A tudo isso somam-se as já mencionadas vantagens radiobiológicas de altas doses por fração, em tumores com baixo coeficiente α/β, como cordomas e condrossarcomas. É por isso que a implementação do hipofracionamento na terapia de prótons ganhou peso nos últimos 10 anos, aumentando o número de publicações a esse respeito, o que reflete o interesse por essa abordagem de tratamento.

Cao et al. apresentaram um estudo dosimétrico comparando diferentes esquemas de tratamento estereotáxico hipofracionado no tratamento de tumores intracranianos > 3 cm de maior diâmetro. Planos de tratamento com GammaKnife, Cyberknife e VMAT foram gerados em comparação com planos de terapia de prótons com ou sem intensidade modulada. Os autores sugerem que a terapia de prótons representa uma alternativa desejável às técnicas avançadas de fótons para o tratamento de grandes volumes de forma irregular perto de estruturas críticas, como cordomas e condrossarcomas.

Por tudo isso, um desafio fundamental e necessário hoje consiste em aumentar a evidência científica dos esquemas hipofracionados no tratamento de cordomas e condrossarcomas, adaptando-os à protonterapia, aumentar a experiência clínica e combinar os benefícios dos tratamentos hipofracionados de alta precisão aos dosimétricos vantagens da protonterapia (capacidade de tratar volumes > 7 cc com índice de homogeneidade próximo a 1 e diminuição da dose integral em tecido sadio).

Em resumo, considerando a crescente evidência científica disponível de outros estudos sobre diferentes entidades terapêuticas, temos uma base sólida para reforçar os protocolos de hipofracionamento com protonterapia no tratamento de cordomas e condrossarcomas.

O projeto de investigação baseia-se na realização de um ensaio clínico de fase II com baixo nível de intervenção, que consiste na avaliação prospetiva da resposta clínica e radiológica após a administração de um tratamento com terapia radical ou adjuvante de protões hipofracionados em 5 sessões em pacientes diagnosticados com cordoma ou condrossarcoma da base do crânio.

Além disso, uma avaliação transversal dos parâmetros de qualidade da dosimetria dos tratamentos de terapia de prótons hipofracionados administrados aos pacientes incluídos no estudo e uma avaliação da qualidade de vida por meio de questionários específicos, 3 meses após o tratamento, será realizado.