Hypofraktioneret protonterapi i chordomas og chondrosarcomas of the Skull Base

Chordomas er sjældne, langsomt voksende tumorer, der udvikler sig fra rester af den embryonale notokord i clivus, sacrococcygeal-regionen og den mobile rygsøjle. Selvom hyppigheden af ​​fjernmetastaser er lav, er disse tumorer lokalt aggressive og har en ekstrem høj lokal recidivrate. På samme måde har chondrosarcomer et potentiale for langsom vækst med en tendens til at gentage sig lokalt. De opstår normalt ved bunden af ​​kraniet eller rygsøjlen fra mesenkymale celler eller fra den primitive bruskmatrix.

Selvom chordomas anses for at være klinisk mere aggressive end chondrosarcomer, har deres tendens til at sætte sig på lignende anatomiske steder og den høje risiko for lokalt tilbagefald af begge diagnostiske enheder betinget en lignende terapeutisk tilgang.

Standardbehandling omfatter kirurgisk resektion, der er så radikal som muligt; fuldstændig resektion er dog mulig i mindre end 50 % af tilfældene, da det kan være forbundet med betydelig postoperativ morbiditet og dødelighed, da disse tumorer hyppigt invaderer eller kommer i kontakt med kritiske strukturer (vaskulære, kranienerver eller spinalrødder). Derfor har adjuvans eller eksklusiv bestråling en grundlæggende rolle i langsigtet lokal kontrol. Derfor repræsenterer optimering af effektiviteten af ​​strålebehandling et kritisk skridt i behandlingen af ​​disse patienter. På grund af deres tendens til lokalt tilbagefald kræver chordomas ordination af høje doser for deres lokale kontrol, som er forbundet med potentielt kritiske negative virkninger, hvis der anvendes konventionelle fotonbestrålingsteknikker.

α/β-forholdet ifølge den lineære kvadratiske model repræsenterer et mål for en tumors følsomhed overfor variable dosis-per-fraktion-regimer. Tumorer med en lav koefficient (<4 Gy) anses for at være mere følsomme over for virkningerne af hypofraktionerede behandlinger, som involverer administration af højere bestrålingsdoser pr. session i færre sessioner.

Efter at have analyseret historiske undersøgelser og institutionelle erfaringer tyder forskellige publikationer på, at α/β-forholdet mellem chordomas er 2,45 Gy, og det antages at være meget ens for chondrosarcomer. Derfor kan administration af hypofraktionerede skemaer være forbundet med en stigning i disse tumorers følsomhed over for strålebehandling.

Konventionel normofraktioneret strålebehandling administreret adjuverende efter resektion er historisk blevet anvendt med mediandoser på 60 til 66,6 Gy til 2 Gy pr. fraktion, hvilket giver 5-årige lokale kontrolrater fra 23 % til 50 %. Teknologiske fremskridt inden for billedstyret intensitetsmoduleret strålebehandling har ført til en forbedring af præcisionen af ​​behandlinger, hvilket gør det muligt at skalere dosis for chordomas op til 76 Gy (den biologiske ækvivalente dosis (BED) under hensyntagen til α/ β på 2,45 Gy er 138 Gy) og for chondrosarcomer op til 70 Gy (BED på 127 Gy), opnåelse og forbedring af 5-årige lokale kontrolrater på henholdsvis 65 % og 88 % for hver diagnostisk enhed.

Selvom det er lovende, er brugen af ​​højdosis fotoner begrænset af den lavere evne til at beskytte nærliggende kritiske organer. Derfor har partikelterapi (protoner og carbonioner) etableret sin rolle som en standardteknik på grund af dens potentiale til at opnå større konformation og bedre dosisfordeling. Hovedundersøgelserne med protonterapi for disse tumorer ser ud til at vise statistisk signifikante resultater til fordel for øget overlevelse, når dosiseskalering over 70 Gy til 2 Gy pr. fraktion (BED >127 Gy) sammenlignes med teknikker, der anvender bestråling med intensitetsmodulerede fotoner (IMRT). . Den 5-årige lokale kontrolrate er over 60 % for chordomas og over 80 % for chondrosarcomer med moderat toksicitet og bevarelse af kritiske strukturer. Imidlertid udgør den begrænsede tilgængelighed af disse faciliteter sammen med administrationen af ​​meget lange behandlingsskemaer, ofte på syv uger eller mere, et betydeligt problem for patienter og forbliver en hindring for den udbredte anvendelse af denne teknik som en terapeutisk standard.

På grund af alle disse begrænsninger og de vigtige fremskridt med hensyn til præcision og dosisfordeling, har begrebet hypofraktionering vundet vægt inden for strålingsonkologi takket være dets potentielle fordele med hensyn til at reducere behandlingens varighed og omkostninger. De første publikationer om hypofraktioneret behandling af chordomas, hovedsageligt af kraniebasen, går hånd i hånd med fotonradiokirurgisystemer ved hjælp af dedikeret udstyr såsom GammaKnife eller CyberKnife. I de sidste 15 år er enkeltdosis- eller hypofraktionerede behandlingsordninger blevet udforsket som et terapeutisk alternativ til at eskalere dosis, forbedre beskyttelsen af ​​risikoorganer og reducere behandlingstiden.

Nogle undersøgelser har evalueret enkeltfraktion stereotaktisk radiokirurgi (SRS) i behandlingen af ​​chordomas og chondrosarcomas hovedsageligt lokaliseret i kraniet base med resultater sammenlignelige med protonterapi. De mest relevante undersøgelser omfattede serier på 22 til 71 patienter behandlet med mediandoser af SRS varierende fra 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Femårige lokale kontrolrater varierede fra 21-85 %, afhængigt af de ordinerede doser (højere doser, ≥15 Gy, var forbundet med bedre tilbagefaldsfri overlevelse).

Baseret på erfaringer fra Kano et al., for enkeltdosisbehandlinger, er bestråling af volumener > 7 cc forbundet med en signifikant forværring af tumorkontrol. Det er væsentligt at understrege, at de tumorvolumener, der sædvanligvis behandles ved chordomer og chondrosarcomer, både i bunden af ​​kraniet og i højere grad i rygsøjlen, i de fleste tilfælde overstiger 7 cc, da hele clivus resp. berørte hvirvellegemer skal indgå i de fleste tilfælde, for at mindske risikoen for marginalt tilbagefald. Af denne grund taber enkeltdosis-strålekirurgis rolle til fordel for hypofraktioneret stereotaktisk strålebehandling (HFSRT), som har teoretiske fordele sammenlignet med enkeltdosisbehandling i volumener større end 7 cc, herunder en lavere risiko for strålingsinduceret toksicitet i nærliggende kritiske strukturer og muligheden for sikker behandling af større tumorvolumener med flere fraktioner (normalt 5).

Adskillige publikationer evaluerer HFSRT for chordomas og chondrosarcomas. Antallet af tilfælde inkluderet i disse serier varierede fra 9 til 24 patienter. Den gennemsnitlige opfølgning var 24 til 46 måneder. De fleste patienter blev behandlet med 5 fraktioner med en receptpligtig dosis på 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), afhængig af histologi og terapeutiske omgivelser (radikal, adjuvans eller genbestråling). De bedste lokale kontrolresultater opnået efter 3 og 5 år var henholdsvis 90 og 60 % for chordomas og 100 % for chondrosarcomer. Det mest udbredte regime var 37,5 Gy i 5 fraktioner af 7,5 Gy (BED 152,3 Gy svarende til 80 Gy ved 2 Gy pr. fraktion) for chordomas og 35 Gy i 5 fraktioner af 7 Gy pr. fraktion i chondrosarcomer (BED på 135 Gy svarende til 74 Gy ved 2 Gy pr. fraktion). Den toksicitet, der er beskrevet i de fleste af disse undersøgelser, registrerer ikke dårligere data end dem, der er publiceret med konventionel fraktionering i protonterapi, når det kommer til primære behandlinger.

Denne voksende evidens, der beskrives som en begrundelse for implementeringen af ​​hypofraktionerede regimer, viser, at standardimplementeringen af ​​disse terapeutiske modaliteter hos patienter, der opfylder de passende karakteristika, kan antage en stor fordel for at forbedre tilgængeligheden og komforten for patienterne, potentielt reducere akutte side virkninger under behandlingen og øge den terapeutiske omkostningseffektivitet.

Protonterapi er i dag fortsat en begrænset ressource, med kun 99 faciliteter i drift i øjeblikket på verdensplan i 2021, hvoraf to nye centre er i Spanien, aktive siden 2020. Derudover skal mange patienter rejse for at få adgang til denne teknologi, så at reducere den tid, en patient er væk fra hjemmet, og deres støttenetværk kan have betydelige økonomiske og psykosociale konsekvenser. Til alt dette kommer de førnævnte radiobiologiske fordele ved høje doser pr. fraktion i tumorer med en lav α/β-koefficient, såsom chordomas og chondrosarcomas. Det er grunden til, at implementeringen af ​​hypofraktionering inden for protonterapi er taget til i de sidste 10 år, hvilket øger antallet af publikationer i denne henseende, hvilket afspejler interessen for denne behandlingstilgang.

Cao et al. præsenterede en dosimetrisk undersøgelse, der sammenligner forskellige hypofraktionerede stereotaktiske behandlingsskemaer i behandlingen af ​​intrakranielle tumorer > 3 cm i største diameter. Behandlingsplaner med GammaKnife, Cyberknife og VMAT blev genereret sammenlignet med protonterapiplaner med eller uden moduleret intensitet. Forfatterne foreslår, at protonterapi repræsenterer et ønskeligt alternativ til avancerede fotonteknikker til behandling af store, uregelmæssigt formede volumener nær kritiske strukturer, såsom chordomas og chondrosarcomas.

Af alle disse grunde består en grundlæggende og nødvendig udfordring i dag i at øge den videnskabelige evidens for hypofraktionerede skemaer i behandlingen af ​​chordomas og chondrosarcomas, tilpasse dem til protonterapi, øge den kliniske erfaring og kombinere fordelene ved højpræcision hypofraktionerede behandlinger til dosimetrien. fordele ved protonterapi (evne til at behandle volumener > 7 cc med et homogenitetsindeks tæt på 1 og et fald i den integrerede dosis i sundt væv).

Sammenfattende, i betragtning af den voksende videnskabelige evidens, der er tilgængelig fra andre undersøgelser af forskellige terapeutiske enheder, har vi et solidt grundlag for at forstærke hypofraktioneringsprotokoller med protonterapi i behandlingen af ​​chordomas og chondrosarcomas.

Forskningsprojektet er baseret på udførelsen af ​​et fase II klinisk forsøg med et lavt interventionsniveau, som består af den prospektive evaluering af den kliniske og radiologiske respons efter administration af en behandling med radikal eller adjuverende hypofraktioneret protonterapi i 5 sessioner i patienter diagnosticeret med chordoma eller chondrosarcoma i kraniets base.

Derudover vil der blive foretaget en tværsnitsvurdering af kvalitetsparametrene for dosimetrien af ​​de hypofraktionerede protonterapibehandlinger, der er administreret til de patienter, der indgår i undersøgelsen og en evaluering af livskvaliteten ved hjælp af specifikke spørgeskemaer, 3 måneder efter behandlingen. udført.