Hypofraktionierte Protonentherapie bei Chordomen und Chondrosarkomen der Schädelbasis

Chordome sind seltene, langsam wachsende Tumoren, die sich aus Resten der embryonalen Chorda im Clivus, der Sacrococcygealregion und der mobilen Wirbelsäule entwickeln. Obwohl die Häufigkeit von Fernmetastasen gering ist, sind diese Tumoren lokal aggressiv und weisen eine extrem hohe Lokalrezidivrate auf. Ebenso besteht bei Chondrosarkomen die Gefahr eines langsamen Wachstums mit der Tendenz zu lokalen Rezidiven. Sie entstehen meist an der Schädelbasis oder der Wirbelsäule aus mesenchymalen Zellen oder der primitiven Knorpelmatrix.

Obwohl Chordome als klinisch aggressiver gelten als Chondrosarkome, haben ihre Tendenz, sich an ähnlichen anatomischen Stellen anzusiedeln, und das hohe Risiko eines lokalen Wiederauftretens beider diagnostischer Entitäten einen ähnlichen therapeutischen Ansatz erforderlich gemacht.

Die Standardbehandlung umfasst eine möglichst radikale chirurgische Resektion; Allerdings ist eine vollständige Resektion in weniger als 50 % der Fälle möglich, da sie mit einer erheblichen postoperativen Morbidität und Mortalität verbunden sein kann, da diese Tumoren häufig in kritische Strukturen (Gefäß, Hirnnerven oder Wirbelsäulenwurzeln) eindringen oder diese berühren. Daher spielen adjuvante oder ausschließliche Bestrahlung eine grundlegende Rolle bei der langfristigen lokalen Kontrolle. Daher stellt die Optimierung der Wirksamkeit der Strahlentherapie einen entscheidenden Schritt bei der Behandlung dieser Patienten dar. Aufgrund ihrer Neigung zu lokalen Rezidiven erfordern Chordome zur lokalen Kontrolle die Verschreibung hoher Dosen, die bei Verwendung herkömmlicher Photonenbestrahlungstechniken mit potenziell kritischen Nebenwirkungen verbunden sind.

Das α/β-Verhältnis stellt nach dem linear-quadratischen Modell ein Maß für die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber variablen Dosierungen pro Fraktion dar. Tumoren mit einem niedrigen Koeffizienten (<4 Gy) gelten als empfindlicher gegenüber den Auswirkungen hypofraktionierter Behandlungen, bei denen höhere Bestrahlungsdosen pro Sitzung in weniger Sitzungen verabreicht werden.

Nach Analyse historischer Studien und institutioneller Erfahrungen deuten verschiedene Veröffentlichungen darauf hin, dass das α/β-Verhältnis von Chordomen 2,45 Gy beträgt und für Chondrosarkome als sehr ähnlich angenommen wird. Daher könnte die Verabreichung hypofraktionierter Pläne mit einer erhöhten Empfindlichkeit dieser Tumoren gegenüber einer Strahlentherapie verbunden sein.

Konventionelle normfraktionierte Strahlentherapie, die adjuvant nach der Resektion verabreicht wird, wurde in der Vergangenheit mit mittleren Dosen von 60 bis 66,6 Gy bis 2 Gy pro Fraktion angewendet und bietet lokale Kontrollraten über 5 Jahre von 23 % bis 50 %. Technologische Fortschritte auf dem Gebiet der bildgesteuerten intensitätsmodulierten Strahlentherapie haben zu einer Verbesserung der Präzision der Behandlungen geführt und ermöglichen eine Skalierung der Dosis für Chordome auf bis zu 76 Gy (die biologische Äquivalentdosis (BED) unter Berücksichtigung des α/ β von 2,45 Gy beträgt 138 Gy) und für Chondrosarkome bis zu 70 Gy (BED von 127 Gy), was zu einer Verbesserung der 5-Jahres-lokalen Kontrollraten von 65 % bzw. 88 % für jede diagnostische Entität führt.

Der Einsatz hochdosierter Photonen ist zwar vielversprechend, wird jedoch durch die geringere Fähigkeit zum Schutz nahegelegener kritischer Organe eingeschränkt. Daher hat sich die Partikeltherapie (Protonen und Kohlenstoffionen) aufgrund ihres Potenzials, eine bessere Konformation und eine bessere Dosisverteilung zu erreichen, als Standardtechnik etabliert. Die Hauptstudien mit Protonentherapie für diese Tumoren scheinen statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten einer erhöhten Überlebensrate zu zeigen, wenn eine Dosissteigerung über 70 Gy auf 2 Gy pro Fraktion (BED > 127 Gy) mit Techniken verglichen wird, die Bestrahlung mit intensitätsmodulierten Photonen (IMRT) verwenden. . Die lokale Kontrollrate nach 5 Jahren liegt bei über 60 % für Chordome und über 80 % für Chondrosarkome mit mäßiger Toxizität und Erhaltung kritischer Strukturen. Allerdings stellt die begrenzte Verfügbarkeit dieser Einrichtungen zusammen mit der Durchführung sehr langer Behandlungspläne, oft von sieben Wochen oder mehr, ein erhebliches Problem für die Patienten dar und bleibt ein Hindernis für die weitverbreitete Einführung dieser Technik als therapeutischer Standard.

Aufgrund all dieser Einschränkungen und der wichtigen Fortschritte in Bezug auf Präzision und Dosisverteilung hat das Konzept der Hypofraktionierung aufgrund seiner potenziellen Vorteile hinsichtlich der Verkürzung der Behandlungsdauer und der Kosten in der Radioonkologie an Bedeutung gewonnen. Die ersten Veröffentlichungen zur hypofraktionierten Behandlung von Chordomen, hauptsächlich der Schädelbasis, gehen Hand in Hand mit Systemen der Photonenradiochirurgie, bei denen spezielle Geräte wie das GammaKnife oder das CyberKnife zum Einsatz kommen. In den letzten 15 Jahren wurden Einzeldosis- oder hypofraktionierte Behandlungsschemata als therapeutische Alternative untersucht, um die Dosis zu erhöhen, den Schutz gefährdeter Organe zu verbessern und die Behandlungszeit zu verkürzen.

In einigen Studien wurde die stereotaktische Einzelfraktionsradiochirurgie (SRS) bei der Behandlung von Chordomen und Chondrosarkomen, die sich hauptsächlich an der Schädelbasis befinden, untersucht, wobei die Ergebnisse mit der Protonentherapie vergleichbar waren. Die relevantesten Studien umfassten Serien von 22 bis 71 Patienten, die mit mittleren SRS-Dosen im Bereich von 12,7–24 Gy (BED 78,5–259 Gy) behandelt wurden. Die lokalen Kontrollraten nach fünf Jahren lagen abhängig von den verschriebenen Dosen zwischen 21 und 85 % (höhere Dosen, ≥ 15 Gy, waren mit einem besseren rezidivfreien Überleben verbunden).

Basierend auf den Erfahrungen von Kano et al. ist jedoch bei Einzeldosisbehandlungen die Bestrahlung von Volumina > 7 cm³ mit einer deutlichen Verschlechterung der Tumorkontrolle verbunden. Es ist unbedingt hervorzuheben, dass die üblicherweise behandelten Tumorvolumina bei Chordomen und Chondrosarkomen sowohl an der Schädelbasis als auch in größerem Umfang an der Wirbelsäule in den meisten Fällen 7 cm³ überschreiten, da der gesamte Clivus bzw In den meisten Fällen müssen betroffene Wirbelkörper einbezogen werden, um das Risiko eines marginalen Rezidivs zu verringern. Aus diesem Grund verliert die Rolle der Einzeldosis-Radiochirurgie zugunsten der hypofraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie (HFSRT), die theoretische Vorteile gegenüber der Einzeldosis-Behandlung in Volumina von mehr als 7 cm³ bietet, einschließlich eines geringeren Risikos einer strahleninduzierten Toxizität in der Nähe kritischer Strukturen und die Möglichkeit, größere Tumorvolumina mit mehreren Fraktionen (normalerweise 5) sicher zu behandeln.

Mehrere Veröffentlichungen bewerten die HFSRT bei Chordomen und Chondrosarkomen. Die Anzahl der in diese Serien einbezogenen Fälle lag zwischen 9 und 24 Patienten. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 24 bis 46 Monate. Die meisten Patienten wurden mit 5 Fraktionen mit einer verschreibungspflichtigen Dosis von 24–43 Gy (BED 52,7–194 Gy) behandelt, abhängig von der Histologie und dem therapeutischen Setting (radikale, adjuvante oder erneute Bestrahlung). Die besten lokalen Kontrollergebnisse nach 3 und 5 Jahren betrugen 90 bzw. 60 % für Chordome und 100 % für Chondrosarkome. Das am weitesten verbreitete Schema war 37,5 Gy in 5 Fraktionen von 7,5 Gy (BED 152,3 Gy entsprechend 80 Gy bei 2 Gy pro Fraktion) für Chordome und 35 Gy in 5 Fraktionen von 7 Gy pro Fraktion bei Chondrosarkomen (BED von 135 Gy entsprechend 74 Gy bei 2 Gy pro Fraktion). Die in den meisten dieser Studien beschriebene Toxizität weist keine schlechteren Daten auf als diejenigen, die bei der konventionellen Fraktionierung in der Protonentherapie veröffentlicht wurden, wenn es um Primärbehandlungen geht.

Diese zunehmende Evidenz, die als Rechtfertigung für die Umsetzung hypofraktionierter Therapien beschrieben wird, zeigt, dass die standardmäßige Umsetzung dieser Therapiemodalitäten bei Patienten, die die entsprechenden Merkmale erfüllen, einen großen Vorteil bei der Verbesserung der Zugänglichkeit und des Komforts für Patienten darstellen und möglicherweise akute Nebenwirkungen reduzieren kann Effekte während der Behandlung und erhöhen die therapeutische Kosteneffizienz.

Die Protonentherapie ist auch heute noch eine begrenzte Ressource, da im Jahr 2021 weltweit nur 99 Einrichtungen in Betrieb sind, davon zwei neue Zentren in Spanien, die seit 2020 aktiv sind. Darüber hinaus müssen viele Patienten reisen, um Zugang zu dieser Technologie zu erhalten, so dass die Verkürzung der Zeit, die ein Patient nicht zu Hause und von seinem Unterstützungsnetzwerk entfernt ist, erhebliche finanzielle und psychosoziale Auswirkungen haben kann. Hinzu kommen die bereits erwähnten strahlenbiologischen Vorteile hoher Dosen pro Fraktion bei Tumoren mit niedrigem α/β-Koeffizienten wie Chordomen und Chondrosarkomen. Aus diesem Grund hat die Implementierung der Hypofraktionierung innerhalb der Protonentherapie in den letzten 10 Jahren an Bedeutung gewonnen und die Zahl der diesbezüglichen Veröffentlichungen erhöht, was das Interesse an diesem Behandlungsansatz widerspiegelt.

Cao et al. präsentierte eine dosimetrische Studie, in der verschiedene hypofraktionierte stereotaktische Behandlungsschemata bei der Behandlung von intrakraniellen Tumoren mit einem größten Durchmesser von > 3 cm verglichen wurden. Es wurden Behandlungspläne mit GammaKnife, Cyberknife und VMAT im Vergleich zu Protonentherapieplänen mit oder ohne modulierter Intensität erstellt. Die Autoren schlagen vor, dass die Protonentherapie eine wünschenswerte Alternative zu fortschrittlichen Photonentechniken zur Behandlung großer, unregelmäßig geformter Volumina in der Nähe kritischer Strukturen wie Chordome und Chondrosarkome darstellt.

Aus all diesen Gründen besteht eine grundlegende und notwendige Herausforderung heute darin, die wissenschaftliche Evidenz hypofraktionierter Behandlungsschemata bei der Behandlung von Chordomen und Chondrosarkomen zu verbessern, sie an die Protonentherapie anzupassen, die klinische Erfahrung zu erweitern und die Vorteile hochpräziser hypofraktionierter Behandlungen mit der Dosimetrie zu kombinieren Vorteile der Protonentherapie (Fähigkeit zur Behandlung von Volumina > 7 cm³ mit einem Homogenitätsindex nahe 1 und einer Verringerung der Integraldosis in gesundem Gewebe).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir angesichts der wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisse aus anderen Studien zu verschiedenen therapeutischen Einheiten eine solide Grundlage haben, um Hypofraktionierungsprotokolle mit Protonentherapie bei der Behandlung von Chordomen und Chondrosarkomen zu verstärken.

Das Forschungsprojekt basiert auf der Durchführung einer klinischen Phase-II-Studie mit geringem Interventionsgrad, die aus der prospektiven Bewertung des klinischen und radiologischen Ansprechens nach Verabreichung einer Behandlung mit radikaler oder adjuvanter hypofraktionierter Protonentherapie in 5 Sitzungen besteht Patienten, bei denen ein Chordom oder Chondrosarkom der Schädelbasis diagnostiziert wurde.

Darüber hinaus erfolgt eine Querschnittsauswertung der Qualitätsparameter der Dosimetrie der hypofraktionierten Protonentherapie-Behandlungen, die den in die Studie einbezogenen Patienten verabreicht wurden, sowie eine Auswertung der Lebensqualität mittels spezifischer Fragebögen, 3 Monate nach der Behandlung ausgetragen.