Protonterapia ipofrazionata nei cordomi e nei condrosarcomi della base cranica

I cordomi sono tumori rari a crescita lenta che si sviluppano dai resti della notocorda embrionale nel clivus, nella regione sacrococcigea e nella colonna vertebrale mobile. Sebbene la frequenza delle metastasi a distanza sia bassa, questi tumori sono localmente aggressivi e hanno un tasso di recidiva locale estremamente elevato. Allo stesso modo, i condrosarcomi hanno un potenziale di crescita lenta con una tendenza a recidivare localmente. Di solito sorgono alla base del cranio o della colonna vertebrale dalle cellule mesenchimali o dalla primitiva matrice cartilaginea.

Sebbene i cordomi siano considerati clinicamente più aggressivi dei condrosarcomi, la loro tendenza a insediarsi in sedi anatomiche simili e l'elevato rischio di recidiva locale di entrambe le entità diagnostiche hanno condizionato un simile approccio terapeutico.

Il trattamento standard include la resezione chirurgica il più radicale possibile; tuttavia, la resezione completa è fattibile in meno del 50% dei casi, in quanto può essere associata a significativa morbilità e mortalità postoperatoria, poiché questi tumori frequentemente invadono o entrano in contatto con strutture critiche (vascolari, nervi cranici o radici spinali). Pertanto, l'irradiazione adiuvante o esclusiva ha un ruolo fondamentale nel controllo locale a lungo termine. Pertanto, l'ottimizzazione dell'efficacia della radioterapia rappresenta un passaggio fondamentale nella gestione di questi pazienti. Data la loro tendenza alla recidiva locale, i cordomi richiedono la prescrizione di alte dosi per il loro controllo locale, che sono associate a effetti avversi potenzialmente critici se vengono utilizzate tecniche convenzionali di irradiazione di fotoni.

Il rapporto α/β, secondo il modello lineare-quadratico, rappresenta una misura della sensibilità di un tumore a regimi dose-per-frazione variabili. I tumori a basso coefficiente (<4 Gy) sono considerati più sensibili agli effetti dei trattamenti ipofrazionati, che comportano la somministrazione di dosi di irradiazione per seduta più elevate in un minor numero di sedute.

Dopo aver analizzato studi storici ed esperienze istituzionali, diverse pubblicazioni suggeriscono che il rapporto α/β dei cordomi è di 2,45 Gy e si assume che sia molto simile per i condrosarcomi. Pertanto, la somministrazione di schemi ipofrazionati potrebbe essere associata ad un aumento della sensibilità di questi tumori al trattamento radioterapico.

La radioterapia convenzionale normofrazionata somministrata adiuvante dopo la resezione è stata storicamente utilizzata con dosi mediane da 60 a 66,6 Gy a 2 Gy per frazione, offrendo tassi di controllo locale a 5 anni che vanno dal 23% al 50%. I progressi tecnologici nel campo della radioterapia a intensità modulata guidata da immagini hanno portato a un miglioramento della precisione dei trattamenti, consentendo di aumentare la dose per i cordomi fino a 76 Gy (la dose biologica equivalente (BED) tenendo conto dell'α/ β di 2,45 Gy è 138 Gy) e per i condrosarcomi fino a 70 Gy (BED di 127 Gy), raggiungendo e migliorando i tassi di controllo locale a 5 anni del 65% e dell'88%, rispettivamente per ciascuna entità diagnostica.

Sebbene promettente, l'uso di fotoni ad alte dosi è limitato dalla minore capacità di proteggere gli organi critici vicini. Pertanto, la terapia con particelle (protoni e ioni carbonio) ha stabilito il suo ruolo come tecnica standard, grazie al suo potenziale per ottenere una maggiore conformazione e una migliore distribuzione della dose. I principali studi con la terapia protonica per questi tumori sembrano mostrare risultati statisticamente significativi a favore di una maggiore sopravvivenza quando l'escalation della dose superiore a 70 Gy a 2 Gy per frazione (BED> 127 Gy) viene confrontata con tecniche che utilizzano l'irradiazione con fotoni a intensità modulata (IMRT) . Il tasso di controllo locale a 5 anni è superiore al 60% per i cordomi e superiore all'80% per i condrosarcomi con moderata tossicità e conservazione delle strutture critiche. Tuttavia, la disponibilità limitata di queste strutture insieme alla somministrazione di programmi di trattamento molto lunghi, spesso di sette settimane o più, pone un problema significativo per i pazienti e rimane un ostacolo all'adozione diffusa di questa tecnica come standard terapeutico.

A causa di tutte queste limitazioni e degli importanti progressi in termini di precisione e distribuzione della dose, il concetto di ipofrazionamento ha guadagnato peso all'interno della radioterapia oncologica grazie ai suoi potenziali benefici in termini di riduzione della durata del trattamento e dei costi. Le prime pubblicazioni sul trattamento ipofrazionato dei cordomi, principalmente del basicranio, vanno di pari passo con i sistemi di radiochirurgia fotonica, utilizzando apparecchiature dedicate come il GammaKnife o il CyberKnife. Negli ultimi 15 anni sono stati esplorati schemi di trattamento a dose singola o ipofrazionati come alternativa terapeutica per aumentare la dose, migliorare la protezione degli organi a rischio e ridurre i tempi di trattamento.

Alcuni studi hanno valutato la radiochirurgia stereotassica a frazione singola (SRS) nella gestione di cordomi e condrosarcomi localizzati principalmente nel basicranio con risultati paragonabili alla terapia protonica. Gli studi più rilevanti includevano serie da 22 a 71 pazienti trattati con dosi mediane di SRS comprese tra 12,7 e 24 Gy (BED 78,5-259 Gy). I tassi di controllo locale a cinque anni variavano dal 21 all'85%, a seconda delle dosi prescritte (dosi più elevate, ≥15 Gy, erano associate a una migliore sopravvivenza libera da recidiva).

Tuttavia, sulla base dell'esperienza di Kano et al., per i trattamenti monodose, l'irradiazione di volumi > 7 cc è associata a un significativo peggioramento del controllo del tumore. È fondamentale sottolineare che i volumi tumorali che solitamente vengono trattati nei cordomi e nei condrosarcomi, sia alla base del cranio che, in misura maggiore, al rachide, superano, nella maggior parte dei casi, i 7 cc, poiché l'intero clivus o i corpi vertebrali interessati devono essere inclusi nella maggior parte dei casi, al fine di ridurre il rischio di recidiva marginale. Per questo motivo perde peso il ruolo della radiochirurgia monodose a favore della radioterapia stereotassica ipofrazionata (HFSRT), che presenta vantaggi teorici rispetto al trattamento monodose in volumi superiori a 7 cc, tra cui un minor rischio di tossicità indotta da radiazioni in strutture critiche vicine e la possibilità di trattare in sicurezza volumi tumorali maggiori con più frazioni (di solito 5).

Diverse pubblicazioni valutano HFSRT per cordomi e condrosarcomi. Il numero di casi inclusi in queste serie variava da 9 a 24 pazienti. Il follow-up mediano è stato di 24-46 mesi. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con 5 frazioni con una dose prescritta di 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), a seconda dell'istologia e del contesto terapeutico (radicale, adiuvante o reirradiazione). I migliori risultati di controllo locale ottenuti a 3 e 5 anni sono stati rispettivamente del 90 e 60% per i cordomi e del 100% per i condrosarcomi. Il regime più utilizzato è stato di 37,5 Gy in 5 frazioni da 7,5 Gy (BED 152,3 Gy equivalente a 80 Gy a 2 Gy per frazione) per i cordomi e di 35 Gy in 5 frazioni da 7 Gy per frazione nei condrosarcomi (BED di 135 Gy equivalente a 74 Gy a 2 Gy per frazione). La tossicità descritta nella maggior parte di questi studi non registra dati peggiori di quelli pubblicati con il frazionamento convenzionale in terapia protonica, quando si tratta di trattamenti primari.

Questa crescente evidenza, descritta come una giustificazione per l'implementazione di regimi ipofrazionati, dimostra che l'implementazione standard di queste modalità terapeutiche in pazienti che soddisfano le caratteristiche appropriate può supporre un grande vantaggio per migliorare l'accessibilità e il comfort per i pazienti, ridurre potenzialmente il lato acuto effetti durante il trattamento e aumentare l'efficienza in termini di costi terapeutici.

La protonterapia, oggi, rimane una risorsa limitata, con solo 99 strutture attualmente operative in tutto il mondo nel 2021, di cui due nuovi centri in Spagna, attivi dal 2020. Inoltre, molti pazienti devono viaggiare per accedere a questa tecnologia, quindi ridurre il tempo in cui un paziente è lontano da casa e la sua rete di supporto può avere implicazioni finanziarie e psicosociali significative. A tutto ciò si aggiungono i già citati vantaggi radiobiologici di alte dosi per frazione, in tumori a basso coefficiente α/β, quali cordomi e condrosarcomi. Ecco perché l'implementazione dell'ipofrazionamento all'interno della terapia protonica ha guadagnato peso negli ultimi 10 anni, aumentando il numero di pubblicazioni al riguardo, che riflette l'interesse per questo approccio terapeutico.

Cao et al. ha presentato uno studio dosimetrico confrontando diversi schemi di trattamento stereotassico ipofrazionato nel trattamento dei tumori intracranici > 3 cm di diametro massimo. Sono stati generati piani di trattamento con GammaKnife, Cyberknife e VMAT rispetto ai piani di terapia protonica con o senza intensità modulata. Gli autori suggeriscono che la terapia protonica rappresenta un'alternativa desiderabile alle tecniche fotoniche avanzate per il trattamento di grandi volumi di forma irregolare vicino a strutture critiche, come cordomi e condrosarcomi.

Per tutte queste ragioni, una sfida fondamentale e necessaria oggi consiste nell'aumentare l'evidenza scientifica degli schemi ipofrazionati nel trattamento di cordomi e condrosarcomi, adattandoli alla protonterapia, aumentare l'esperienza clinica e unire i benefici dei trattamenti ipofrazionati di alta precisione alla dose dosimetrica vantaggi della protonterapia (capacità di trattare volumi > 7 cc con un indice di omogeneità vicino a 1 e una diminuzione della dose integrale nel tessuto sano).

In sintesi, considerando le crescenti evidenze scientifiche disponibili da altri studi su diverse entità terapeutiche, abbiamo una solida base per rafforzare i protocolli di ipofrazionamento con protonterapia nel trattamento di cordomi e condrosarcomi.

Il progetto di ricerca si basa sull'esecuzione di uno studio clinico di fase II a basso livello di intervento, che consiste nella valutazione prospettica della risposta clinica e radiologica dopo la somministrazione di un trattamento mediante protonterapia radicale o adiuvante ipofrazionata in 5 sedute in pazienti con diagnosi di cordoma o condrosarcoma della base cranica.

Inoltre, sarà effettuata una valutazione trasversale dei parametri di qualità della dosimetria dei trattamenti di protonterapia ipofrazionata somministrati ai pazienti inclusi nello studio e una valutazione della qualità della vita mediante specifici questionari, a distanza di 3 mesi dal trattamento. eseguito.