Гипофракционированная протонная терапия при хордомах и хондросаркомах основания черепа

Хордомы — редкие, медленно растущие опухоли, развивающиеся из остатков эмбриональной хорды в области ската, крестцово-копчиковой области и подвижном отделе позвоночника. Хотя частота отдаленных метастазов невелика, эти опухоли локально агрессивны и имеют чрезвычайно высокую частоту местных рецидивов. Точно так же хондросаркомы имеют потенциал для медленного роста с тенденцией к локальному рецидивированию. Обычно они возникают в основании черепа или позвоночника из мезенхимальных клеток или из примитивного хрящевого матрикса.

Хотя хордомы считаются клинически более агрессивными, чем хондросаркомы, их склонность располагаться в сходных анатомических местах и ​​высокий риск локального рецидива обоих диагностических состояний обусловили схожий терапевтический подход.

Стандартное лечение включает максимально радикальную хирургическую резекцию; однако полная резекция осуществима менее чем в 50% случаев, поскольку она может быть связана со значительной послеоперационной заболеваемостью и смертностью, поскольку эти опухоли часто прорастают или контактируют с критическими структурами (сосуды, черепные нервы или спинномозговые корешки). Следовательно, адъювантное или исключительное облучение играет фундаментальную роль в долгосрочном локальном контроле. Таким образом, оптимизация эффективности лучевой терапии представляет собой важный шаг в лечении этих пациентов. Учитывая их склонность к местным рецидивам, хордомы требуют назначения высоких доз для их локального контроля, которые связаны с потенциально критическими побочными эффектами, если используются обычные методы фотонного облучения.

Соотношение α/β в соответствии с линейно-квадратичной моделью представляет собой меру чувствительности опухоли к режимам с переменной дозой на фракцию. Опухоли с низким коэффициентом (<4 Гр) считаются более чувствительными к эффектам гипофракционированного лечения, которое предполагает введение более высоких доз облучения за сеанс за меньшее количество сеансов.

После анализа исторических исследований и институционального опыта различные публикации предполагают, что отношение α/β хордом составляет 2,45 Гр, и предполагается, что оно очень похоже на хондросаркомы. Следовательно, введение гипофракционированных схем может быть связано с повышением чувствительности этих опухолей к лучевой терапии.

Обычная нормофракционная лучевая терапия, назначаемая адъювантно после резекции, исторически использовалась со средними дозами от 60 до 66,6 Гр до 2 Гр на фракцию, обеспечивая 5-летний уровень местного контроля в диапазоне от 23% до 50%. Технологические достижения в области лучевой терапии с модулированной интенсивностью под визуальным контролем привели к повышению точности лечения, что позволило увеличить дозу для хордом до 76 Гр (биологическая эквивалентная доза (БЭД) с учетом α/ β 2,45 Гр составляет 138 Гр) и для хондросарком до 70 Гр (BED 127 Гр), достигая и улучшая 5-летний уровень местного контроля 65% и 88%, соответственно, для каждой диагностической единицы.

Хотя использование фотонов с высокой дозой является многообещающим, оно ограничено более низкой способностью защищать близлежащие критические органы. Таким образом, терапия частицами (протонами и ионами углерода) зарекомендовала себя как стандартный метод из-за ее потенциала для достижения большей конформации и лучшего распределения дозы. Основные исследования с протонной терапией для этих опухолей, по-видимому, показывают статистически значимые результаты в пользу увеличения выживаемости, когда увеличение дозы от 70 Гр до 2 Гр на фракцию (BED>127 Гр) сравнивается с методами, использующими облучение фотонами с модулированной интенсивностью (IMRT). . Уровень местного контроля в течение 5 лет составляет более 60% для хордом и более 80% для хондросарком с умеренной токсичностью и сохранением критических структур. Тем не менее, ограниченная доступность этих средств вместе с введением очень длительных схем лечения, часто семи недель и более, представляет собой серьезную проблему для пациентов и остается препятствием для широкого внедрения этой техники в качестве терапевтического стандарта.

Из-за всех этих ограничений и важных достижений в плане точности и распределения дозы концепция гипофракционирования приобрела вес в радиационной онкологии благодаря ее потенциальным преимуществам с точки зрения сокращения продолжительности лечения и затрат. Первые публикации о гипофракционном лечении хордом, в основном основания черепа, идут рука об руку с системами фотонной радиохирургии с использованием специального оборудования, такого как Гамма-нож или Кибер-нож. За последние 15 лет однодозовые или гипофракционированные схемы лечения изучались как терапевтическая альтернатива для увеличения дозы, улучшения защиты органов, подвергающихся риску, и сокращения времени лечения.

В некоторых исследованиях оценивалась однофракционная стереотаксическая радиохирургия (SRS) при лечении хордом и хондросарком, в основном расположенных в основании черепа, с результатами, сравнимыми с протонной терапией. Наиболее релевантные исследования включали серию от 22 до 71 пациента, получавших медианные дозы SRS в диапазоне 12,7–24 Гр (BED 78,5–259 Гр). Пятилетний уровень местного контроля варьировал от 21 до 85% в зависимости от назначенных доз (более высокие дозы, ≥15 Гр, были связаны с лучшей безрецидивной выживаемостью).

Однако, на основании опыта Kano et al., при однократном лечении облучение в объеме > 7 см3 связано со значительным ухудшением контроля над опухолью. Необходимо подчеркнуть, что объемы опухолей, которые обычно лечат при хордомах и хондросаркомах, как в основании черепа, так и в большей степени в позвоночнике, в большинстве случаев превышают 7 см3, так как весь скат или пораженные тела позвонков должны быть включены в большинство случаев, чтобы снизить риск краевого рецидива. По этой причине роль однократной радиохирургии снижается в пользу гипофракционированной стереотаксической лучевой терапии (HFSRT), которая имеет теоретические преимущества по сравнению с лечением однократной дозой в объемах более 7 куб. близлежащие критические структуры и возможность безопасного лечения больших объемов опухоли несколькими фракциями (обычно 5).

Несколько публикаций оценивают HFSRT для хордом и хондросарком. Количество случаев, включенных в эти серии, колебалось от 9 до 24 пациентов. Медиана наблюдения составила от 24 до 46 месяцев. Большинство пациентов лечились 5 фракциями с предписанной дозой 24-43 Гр (BED 52,7-194 Гр), в зависимости от гистологии и терапевтического назначения (радикальное, адъювантное или повторное облучение). Наилучшие результаты локального контроля через 3 и 5 лет составили 90 и 60% для хордом соответственно и 100% для хондросарком. Наиболее широко используемый режим был 37,5 Гр в 5 фракциях по 7,5 Гр (BED 152,3 Гр эквивалентно 80 Гр при 2 Гр за фракцию) для хордом и 35 Гр в 5 фракциях по 7 Гр за фракцию при хондросаркомах (BED 135 Гр эквивалентно 74 Гр по 2 Гр на фракцию). Токсичность, описанная в большинстве этих исследований, не содержит худших данных, чем данные, опубликованные для обычного фракционирования в протонной терапии, когда речь идет о первичном лечении.

Эти растущие данные, которые описываются как оправдание применения гипофракционированных режимов, демонстрируют, что стандартное применение этих терапевтических методов у пациентов, отвечающих соответствующим характеристикам, может дать большое преимущество для улучшения доступности и комфорта для пациентов, потенциально уменьшить острые побочные эффекты. эффекты во время лечения и повысить терапевтическую экономическую эффективность.

Протонная терапия сегодня остается ограниченным ресурсом: в 2021 году в мире будет работать всего 99 центров, из которых два новых центра находятся в Испании и действуют с 2020 года. Кроме того, многие пациенты должны путешествовать, чтобы получить доступ к этой технологии, поэтому сокращение времени, в течение которого пациент находится вдали от дома и его сети поддержки, может иметь значительные финансовые и психологические последствия. Ко всему этому добавляются вышеупомянутые радиобиологические преимущества высоких доз на фракцию при опухолях с низким коэффициентом α/β, таких как хордомы и хондросаркомы. Вот почему применение гипофракционирования в рамках протонной терапии приобрело вес в последние 10 лет, увеличив количество публикаций по этому поводу, что отражает интерес к этому подходу к лечению.

Цао и др. представили дозиметрическое исследование, сравнивающее различные схемы гипофракционированного стереотаксического лечения при лечении внутричерепных опухолей > 3 см в наибольшем диаметре. Планы лечения с помощью GammaKnife, Cyberknife и VMAT были составлены по сравнению с планами протонной терапии с модулированной интенсивностью или без нее. Авторы предполагают, что протонная терапия представляет собой желательную альтернативу передовым фотонным методам лечения больших объемов неправильной формы вблизи критических структур, таких как хордомы и хондросаркомы.

По всем этим причинам фундаментальная и необходимая задача сегодня состоит в повышении научной обоснованности гипофракционированных схем лечения хордом и хондросарком, адаптации их к протонной терапии, увеличении клинического опыта и объединении преимуществ высокоточного гипофракционированного лечения с дозиметрическим преимущества протонной терапии (возможность лечения объемов > 7 см3 с индексом гомогенности, близким к 1, и снижением интегральной дозы в здоровых тканях).

Таким образом, принимая во внимание растущие научные данные, полученные из других исследований различных терапевтических средств, у нас есть прочная основа для усиления протоколов гипофракционирования протонной терапией при лечении хордом и хондросарком.

Исследовательский проект основан на проведении клинического исследования II фазы с низким уровнем вмешательства, которое состоит из проспективной оценки клинического и рентгенологического ответа после проведения лечения с использованием радикальной или адъювантной гипофракционированной протонной терапии за 5 сеансов в пациенты с диагнозом хордома или хондросаркома основания черепа.

Кроме того, будет проведена поперечная оценка параметров качества дозиметрии лечения гипофракционированной протонной терапией, назначаемого пациентам, включенным в исследование, и оценка качества жизни с помощью специальных опросников через 3 месяца после лечения. выполненный.