Hypofraksjonert protonterapi i chordomas og chondrosarcomas of the Skull Base

Chordomas er sjeldne, saktevoksende svulster som utvikler seg fra rester av den embryonale notokorden i clivus, sacrococcygeal regionen og mobil ryggrad. Selv om frekvensen av fjernmetastaser er lav, er disse svulstene lokalt aggressive og har en ekstremt høy lokal residivrate. På samme måte har kondrosarkomer et potensial for langsom vekst med en tendens til å gjenta seg lokalt. De oppstår vanligvis ved bunnen av hodeskallen eller ryggraden fra mesenkymale celler eller fra den primitive bruskmatrisen.

Selv om kordomer anses som klinisk mer aggressive enn kondrosarkomer, har deres tendens til å bosette seg på lignende anatomiske steder og den høye risikoen for lokalt tilbakefall av begge diagnostiske enheter betinget en lignende terapeutisk tilnærming.

Standardbehandling inkluderer kirurgisk reseksjon som er så radikal som mulig; fullstendig reseksjon er imidlertid mulig i mindre enn 50 % av tilfellene, da det kan være assosiert med betydelig postoperativ morbiditet og dødelighet, siden disse svulstene ofte invaderer eller kommer i kontakt med kritiske strukturer (vaskulære, kraniale nerver eller spinalrøtter). Derfor har adjuvans eller eksklusiv bestråling en grunnleggende rolle i langsiktig lokal kontroll. Derfor er optimalisering av effekten av strålebehandling et kritisk skritt i behandlingen av disse pasientene. Gitt deres tendens til lokalt tilbakefall, krever kordomer forskrivning av høye doser for deres lokale kontroll, som er assosiert med potensielt kritiske bivirkninger hvis konvensjonelle fotonbestrålingsteknikker brukes.

α/β-forholdet, i henhold til den lineær-kvadratiske modellen, representerer et mål på følsomheten til en svulst overfor variable dose-per-fraksjon-regimer. Svulster med lav koeffisient (<4 Gy) anses som mer følsomme for effekten av hypofraksjonerte behandlinger, som innebærer administrering av høyere bestrålingsdoser per økt i færre sesjoner.

Etter å ha analysert historiske studier og institusjonelle erfaringer, antyder forskjellige publikasjoner at α/β-forholdet til chordomas er 2,45 Gy, og det antas å være svært likt for kondrosarkomer. Derfor kan administrering av hypofraksjonerte skjemaer være assosiert med en økning i følsomheten til disse svulstene for strålebehandling.

Konvensjonell normofraksjonert strålebehandling administrert adjuvant etter reseksjon har historisk vært brukt med mediandoser på 60 til 66,6 Gy til 2 Gy per fraksjon, og tilbyr 5-års lokale kontrollrater fra 23 % til 50 %. Teknologiske fremskritt innen bildeveiledet intensitetsmodulert strålebehandling har ført til en forbedring i presisjonen av behandlingene, slik at dosen for kordomer kan skaleres opp til 76 Gy (den biologiske ekvivalentdosen (BED) som tar hensyn til α/ β på 2,45 Gy er 138 Gy) og for kondrosarkomer opptil 70 Gy (BED på 127 Gy), oppnåelse og forbedring i 5-års lokale kontrollrater på henholdsvis 65 % og 88 % for hver diagnostisk enhet.

Selv om det er lovende, er bruken av høydosefotoner begrenset av den lavere evnen til å beskytte kritiske organer i nærheten. Derfor har partikkelterapi (protoner og karbonioner) etablert sin rolle som en standardteknikk, på grunn av potensialet til å oppnå større konformasjon og bedre dosefordeling. Hovedstudiene med protonterapi for disse svulstene ser ut til å vise statistisk signifikante resultater til fordel for økt overlevelse når doseøkning over 70 Gy til 2 Gy per fraksjon (BED >127 Gy) sammenlignes med teknikker som bruker bestråling med intensitetsmodulerte fotoner (IMRT). . Den 5-årige lokale kontrollraten er over 60 % for kordomer og over 80 % for kondrosarkomer med moderat toksisitet og bevaring av kritiske strukturer. Den begrensede tilgjengeligheten av disse fasilitetene sammen med administrering av svært lange behandlingsplaner, ofte på syv uker eller mer, utgjør imidlertid et betydelig problem for pasientene og er fortsatt en hindring for den utbredte bruken av denne teknikken som en terapeutisk standard.

På grunn av alle disse begrensningene og de viktige fremskrittene når det gjelder presisjon og dosefordeling, har konseptet hypofraksjonering fått vekt innen stråleonkologi takket være dets potensielle fordeler i form av å redusere behandlingsvarigheten og kostnadene. De første publikasjonene om hypofraksjonert behandling av chordomas, hovedsakelig av hodeskallebasen, går hånd i hånd med fotonradiokirurgisystemer, ved bruk av dedikert utstyr som GammaKnife eller CyberKnife. I løpet av de siste 15 årene har enkeltdose- eller hypofraksjonerte behandlingsopplegg blitt utforsket som et terapeutisk alternativ for å øke dosen, forbedre beskyttelsen av risikoorganer og redusere behandlingstiden.

Noen studier har evaluert enkeltfraksjon stereotaktisk radiokirurgi (SRS) i behandlingen av kordomer og kondrosarkomer hovedsakelig lokalisert i hodeskallebasen med resultater som kan sammenlignes med protonterapi. De mest relevante studiene inkluderte serier på 22 til 71 pasienter behandlet med mediandoser av SRS fra 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Fem-års lokale kontrollrater varierte fra 21-85 %, avhengig av foreskrevet dose (høyere doser, ≥15 Gy, var assosiert med bedre tilbakefallsfri overlevelse).

Basert på erfaringen til Kano et al., for enkeltdosebehandlinger, er imidlertid bestråling av volumer > 7 cc assosiert med en betydelig forverring av tumorkontroll. Det er vesentlig å understreke at tumorvolumene som vanligvis behandles ved chordomer og kondrosarkomer, både ved bunnen av hodeskallen og i større grad i ryggraden, overstiger i de fleste tilfeller 7 cc, siden hele clivus resp. Affiserte vertebrale kropper må inkluderes i de fleste tilfellene, for å redusere risikoen for marginalt residiv. Av denne grunn mister rollen til enkeltdosestrålekirurgi til fordel for hypofraksjonert stereotaktisk strålebehandling (HFSRT), som har teoretiske fordeler sammenlignet med enkeltdosebehandling i volumer større enn 7 cc, inkludert en lavere risiko for strålingsindusert toksisitet i nærliggende kritiske strukturer og muligheten for sikker behandling av større tumorvolumer med flere fraksjoner (vanligvis 5).

Flere publikasjoner evaluerer HFSRT for chordomas og chondrosarcomas. Antall tilfeller inkludert i disse seriene varierte fra 9 til 24 pasienter. Median oppfølging var 24 til 46 måneder. De fleste pasientene ble behandlet med 5 fraksjoner med en reseptbelagt dose på 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), avhengig av histologi og terapeutisk setting (radikal, adjuvant eller gjenbestråling). De beste lokale kontrollresultatene oppnådd etter 3 og 5 år var henholdsvis 90 og 60 % for kordomer og 100 % for kondrosarkomer. Det mest brukte regimet var 37,5 Gy i 5 fraksjoner av 7,5 Gy (BED 152,3 Gy ekvivalent til 80 Gy ved 2 Gy per fraksjon) for kordomer og 35 Gy i 5 fraksjoner av 7 Gy per fraksjon i kondrosarkomer (BED på 135 Gy ekvivalent med 74 Gy ved 2 Gy per brøk). Toksisiteten beskrevet i de fleste av disse studiene registrerer ikke dårligere data enn de som er publisert med konvensjonell fraksjonering i protonterapi, når det gjelder primærbehandling.

Dette økende beviset, som beskrives som en begrunnelse for implementeringen av hypofraksjonerte regimer, viser at standardimplementeringen av disse terapeutiske modalitetene hos pasienter som oppfyller de riktige egenskapene kan anta en stor fordel for å forbedre tilgjengeligheten og komforten for pasientene, potensielt redusere akuttsiden. effekter under behandling og øke terapeutisk kostnadseffektivitet.

Protonterapi er i dag fortsatt en begrenset ressurs, med bare 99 anlegg i drift over hele verden i 2021, hvorav to nye sentre er i Spania, aktive siden 2020. I tillegg må mange pasienter reise for å få tilgang til denne teknologien, så å redusere tiden en pasient er borte fra hjemmet og deres støttenettverk kan ha betydelige økonomiske og psykososiale implikasjoner. I tillegg til alt dette kommer de nevnte radiobiologiske fordelene ved høye doser per fraksjon, i svulster med lav α/β-koeffisient, som kordomer og kondrosarkomer. Det er grunnen til at implementeringen av hypofraksjonering innen protonterapi har økt i vekt de siste 10 årene, noe som har økt antall publikasjoner i denne forbindelse, noe som gjenspeiler interessen for denne behandlingstilnærmingen.

Cao et al. presenterte en dosimetrisk studie som sammenlignet forskjellige hypofraksjonerte stereotaktiske behandlingsopplegg ved behandling av intrakranielle svulster > 3 cm i største diameter. Behandlingsplaner med GammaKnife, Cyberknife og VMAT ble generert sammenlignet med protonterapiplaner med eller uten modulert intensitet. Forfatterne foreslår at protonterapi representerer et ønskelig alternativ til avanserte fotonteknikker for behandling av store, uregelmessig formede volumer nær kritiske strukturer, som kordomer og kondrosarkomer.

Av alle disse grunnene består en grunnleggende og nødvendig utfordring i dag i å øke det vitenskapelige beviset på hypofraksjonerte ordninger i behandlingen av kordomer og kondrosarkomer, tilpasse dem til protonterapi, for å øke klinisk erfaring og kombinere fordelene med høypresisjon hypofraksjonerte behandlinger med dosimetriske fordeler med protonterapi (evne til å behandle volumer > 7 cc med en homogenitetsindeks nær 1 og en reduksjon i den integrerte dosen i friskt vev).

Oppsummert, tatt i betraktning de økende vitenskapelige bevisene som er tilgjengelige fra andre studier på forskjellige terapeutiske enheter, har vi et solid grunnlag for å forsterke hypofraksjoneringsprotokoller med protonterapi i behandlingen av kordomer og kondrosarkomer.

Forskningsprosjektet er basert på gjennomføringen av en fase II klinisk studie med lavt intervensjonsnivå, som består av prospektiv evaluering av den kliniske og radiologiske responsen etter administrering av en behandling med radikal eller adjuvant hypofraksjonert protonterapi i 5 økter i pasienter diagnostisert med kordom eller kondrosarkom i hodeskallebunnen.

I tillegg vil det bli en tverrsnittsevaluering av kvalitetsparametrene for dosimetrien til de hypofraksjonerte protonterapibehandlingene administrert til pasientene inkludert i studien og en evaluering av livskvaliteten ved hjelp av spesifikke spørreskjemaer, 3 måneder etter behandling. utført.