Protonthérapie Hypofractionnée dans les Chordomes et Chondrosarcomes de la Base du Crâne

Les chordomes sont des tumeurs rares à croissance lente qui se développent à partir de restes de la notochorde embryonnaire dans le clivus, la région sacro-coccygienne et la colonne vertébrale mobile. Bien que la fréquence des métastases à distance soit faible, ces tumeurs sont localement agressives et ont un taux de récidive locale extrêmement élevé. De même, les chondrosarcomes ont un potentiel de croissance lente avec une tendance à récidiver localement. Ils surviennent généralement à la base du crâne ou de la colonne vertébrale à partir de cellules mésenchymateuses ou de la matrice cartilagineuse primitive.

Bien que les chordomes soient considérés comme cliniquement plus agressifs que les chondrosarcomes, leur tendance à s'installer dans des localisations anatomiques similaires et le risque élevé de récidive locale des deux entités diagnostiques ont conditionné une approche thérapeutique similaire.

Le traitement standard comprend une résection chirurgicale aussi radicale que possible ; cependant, une résection complète est réalisable dans moins de 50 % des cas, car elle peut être associée à une morbi-mortalité postopératoire importante, ces tumeurs envahissant ou contactant fréquemment des structures critiques (vasculaires, nerfs crâniens ou racines rachidiennes). Par conséquent, l'irradiation adjuvante ou exclusive a un rôle fondamental dans le contrôle local à long terme. L'optimisation de l'efficacité de la radiothérapie représente donc une étape critique dans la prise en charge de ces patients. Compte tenu de leur tendance à la récidive locale, les chordomes nécessitent la prescription de fortes doses pour leur contrôle local, qui sont associées à des effets indésirables potentiellement critiques si les techniques conventionnelles d'irradiation photonique sont utilisées.

Le rapport α/β, selon le modèle linéaire-quadratique, représente une mesure de la sensibilité d'une tumeur à des régimes de dose par fraction variables. Les tumeurs à faible coefficient (<4 Gy) sont considérées comme plus sensibles aux effets des traitements hypofractionnés, qui impliquent l'administration de doses d'irradiation plus élevées par séance en moins de séances.

Après analyse des études historiques et des expériences institutionnelles, différentes publications suggèrent que le rapport α/β des chordomes est de 2,45 Gy et il est supposé être très similaire pour les chondrosarcomes. Ainsi, l'administration de schémas hypofractionnés pourrait être associée à une augmentation de la sensibilité de ces tumeurs au traitement par radiothérapie.

La radiothérapie normofractionnée conventionnelle administrée de manière adjuvante après résection a été historiquement utilisée avec des doses médianes de 60 à 66,6 Gy à 2 Gy par fraction, offrant des taux de contrôle local à 5 ​​ans allant de 23 % à 50 %. Les avancées technologiques dans le domaine de la radiothérapie guidée par l'image avec modulation d'intensité ont permis d'améliorer la précision des traitements, permettant d'augmenter la dose pour les chordomes jusqu'à 76 Gy (dose biologique équivalente (DBE) prenant en compte le α/ β de 2,45 Gy est de 138 Gy) et pour les chondrosarcomes jusqu'à 70 Gy (BED de 127 Gy), l'atteinte et l'amélioration des taux de contrôle local à 5 ans de 65 % et 88 %, respectivement, pour chaque entité diagnostique.

Bien que prometteuse, l'utilisation de photons à haute dose est limitée par la moindre capacité à protéger les organes critiques à proximité. Par conséquent, la thérapie par particules (protons et ions carbone) s'est imposée comme une technique standard, en raison de son potentiel d'obtention d'une plus grande conformation et d'une meilleure répartition des doses. Les principales études avec la protonthérapie pour ces tumeurs semblent montrer des résultats statistiquement significatifs en faveur d'une survie accrue lorsque l'escalade de dose au-delà de 70 Gy à 2 Gy par fraction (BED > 127 Gy) est comparée aux techniques utilisant l'irradiation avec des photons modulés en intensité (IMRT) . Le taux de contrôle local à 5 ​​ans est supérieur à 60 % pour les chordomes et supérieur à 80 % pour les chondrosarcomes à toxicité modérée et préservation des structures critiques. Cependant, la disponibilité limitée de ces installations ainsi que l'administration de schémas thérapeutiques très longs, souvent de sept semaines ou plus, posent un problème important pour les patients et restent un obstacle à l'adoption généralisée de cette technique comme standard thérapeutique.

En raison de toutes ces limitations et des avancées importantes en termes de précision et de distribution de dose, le concept d'hypofractionnement a pris du poids au sein de la radio-oncologie grâce à ses bénéfices potentiels en termes de réduction de la durée du traitement et des coûts. Les premières publications sur le traitement hypofractionné des chordomes, principalement de la base du crâne, vont de pair avec des systèmes de radiochirurgie photonique, utilisant des équipements dédiés comme le GammaKnife ou le CyberKnife. Au cours des 15 dernières années, des schémas de traitement à dose unique ou hypofractionnés ont été explorés comme alternative thérapeutique pour augmenter la dose, améliorer la protection des organes à risque et réduire le temps de traitement.

Certaines études ont évalué la radiochirurgie stéréotaxique à fraction unique (SRS) dans la prise en charge des chordomes et chondrosarcomes principalement localisés à la base du crâne avec des résultats comparables à la protonthérapie. Les études les plus pertinentes ont inclus des séries de 22 à 71 patients traités avec des doses médianes de SRS allant de 12,7 à 24 Gy (BED 78,5 à 259 Gy). Les taux de contrôle local à cinq ans variaient de 21 à 85 %, selon les doses prescrites (des doses plus élevées, ≥ 15 Gy, étaient associées à une meilleure survie sans rechute).

Cependant, d'après l'expérience de Kano et al., pour les traitements à dose unique, l'irradiation de volumes > 7 cc est associée à une aggravation significative du contrôle tumoral. Il est essentiel de souligner que les volumes tumoraux habituellement traités dans les chordomes et les chondrosarcomes, tant à la base du crâne que, dans une plus large mesure, au rachis, dépassent, dans la plupart des cas, 7 cc, puisque l'ensemble du clivus ou les corps vertébraux atteints doivent être inclus dans la majorité des cas, afin de réduire le risque de récidive marginale. Pour cette raison, le rôle de la radiochirurgie à dose unique perd du poids au profit de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (HFSRT), qui présente des avantages théoriques par rapport au traitement à dose unique dans des volumes supérieurs à 7 cc, notamment un risque moindre de toxicité radio-induite dans structures critiques à proximité et la possibilité de traiter en toute sécurité des volumes tumoraux plus importants avec plusieurs fractions (généralement 5).

Plusieurs publications évaluent l'HFSRT pour les chordomes et les chondrosarcomes. Le nombre de cas inclus dans ces séries variait de 9 à 24 patients. Le suivi médian était de 24 à 46 mois. La plupart des patients ont été traités avec 5 fractions avec une dose de prescription de 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), selon l'histologie et le cadre thérapeutique (radical, adjuvant ou réirradiation). Les meilleurs résultats de contrôle local à 3 et 5 ans obtenus étaient respectivement de 90 et 60 % pour les chordomes et de 100 % pour les chondrosarcomes. Le régime le plus utilisé était de 37,5 Gy en 5 fractions de 7,5 Gy (BED de 152,3 Gy équivalent à 80 Gy à 2 Gy par fraction) pour les chordomes et de 35 Gy en 5 fractions de 7 Gy par fraction dans les Chondrosarcomes (BED de 135 Gy équivalent à 74 Gy à 2 Gy par fraction). La toxicité décrite dans la plupart de ces études n'enregistre pas de données plus mauvaises que celles publiées avec le fractionnement conventionnel en protonthérapie, lorsqu'il s'agit de traitements primaires.

Cette preuve croissante, qui est décrite comme une justification de la mise en œuvre de régimes hypofractionnés, démontre que la mise en œuvre standard de ces modalités thérapeutiques chez les patients qui répondent aux caractéristiques appropriées peut supposer un grand avantage pour améliorer l'accessibilité et le confort des patients, potentiellement réduire les effets secondaires aigus. effets pendant le traitement et augmenter le rapport coût-efficacité thérapeutique.

La protonthérapie, aujourd'hui, reste une ressource limitée, avec seulement 99 installations actuellement en activité dans le monde en 2021, dont deux nouveaux centres en Espagne, actifs depuis 2020. De plus, de nombreux patients doivent se déplacer pour accéder à cette technologie, donc réduire le temps qu'un patient est loin de chez lui et de son réseau de soutien peut avoir des implications financières et psychosociales importantes. A tout cela s'ajoutent les avantages radiobiologiques précités des fortes doses par fraction, dans les tumeurs à faible coefficient α/β, comme les chordomes et les chondrosarcomes. C'est pourquoi la mise en place de l'hypofractionnement au sein de la protonthérapie a pris du poids au cours des 10 dernières années, augmentant le nombre de publications à ce sujet, ce qui témoigne de l'intérêt de cette approche thérapeutique.

Cao et al. ont présenté une étude dosimétrique comparant différents schémas thérapeutiques stéréotaxiques hypofractionnés dans le traitement des tumeurs intracrâniennes > 3 cm de plus grand diamètre. Des plans de traitement avec GammaKnife, Cyberknife et VMAT ont été générés par rapport à des plans de protonthérapie avec ou sans intensité modulée. Les auteurs suggèrent que la protonthérapie représente une alternative souhaitable aux techniques photoniques avancées pour traiter de grands volumes de forme irrégulière à proximité de structures critiques, telles que les chordomes et les chondrosarcomes.

Pour toutes ces raisons, un enjeu fondamental et nécessaire consiste aujourd'hui à accroître la preuve scientifique des schémas hypofractionnés dans le traitement des chordomes et des chondrosarcomes, à les adapter à la protonthérapie, à accroître l'expérience clinique et à combiner les bénéfices des traitements hypofractionnés de haute précision à la dosimétrie. avantages de la protonthérapie (capacité à traiter des volumes > 7 cc avec un indice d'homogénéité proche de 1 et une diminution de la dose intégrale dans les tissus sains).

En résumé, compte tenu des preuves scientifiques de plus en plus nombreuses provenant d'autres études sur différentes entités thérapeutiques, nous disposons d'une base solide pour renforcer les protocoles d'hypofractionnement avec la protonthérapie dans le traitement des chordomes et des chondrosarcomes.

Le projet de recherche repose sur la réalisation d'un essai clinique de phase II à faible niveau d'intervention, qui consiste en l'évaluation prospective de la réponse clinique et radiologique après l'administration d'un traitement par protonthérapie hypofractionnée radicale ou adjuvante en 5 séances en patients diagnostiqués avec un chordome ou un chondrosarcome de la base du crâne.

De plus, une évaluation transversale des paramètres de qualité de la dosimétrie des traitements de protonthérapie hypofractionnée administrés aux patients inclus dans l'étude et une évaluation de la qualité de vie au moyen de questionnaires spécifiques, 3 mois après le traitement, seront effectué.