Gehypofractioneerde protontherapie bij Chordomen en Chondrosarcomen van de Schedelbasis

Chordoma's zijn zeldzame, langzaam groeiende tumoren die ontstaan ​​uit restanten van de embryonale notochord in de clivus, het sacrococcygeale gebied en de mobiele wervelkolom. Hoewel de frequentie van metastasen op afstand laag is, zijn deze tumoren lokaal agressief en hebben ze een extreem hoog lokaal recidiefpercentage. Evenzo hebben chondrosarcomen het potentieel voor langzame groei met de neiging om lokaal terug te keren. Ze ontstaan ​​meestal aan de basis van de schedel of de wervelkolom uit mesenchymale cellen of uit de primitieve kraakbeenachtige matrix.

Hoewel chordomen klinisch als agressiever worden beschouwd dan chondrosarcomen, hebben hun neiging om zich op vergelijkbare anatomische locaties te nestelen en het hoge risico op lokaal recidief van beide diagnostische entiteiten een vergelijkbare therapeutische benadering bepaald.

Standaardbehandeling omvat chirurgische resectie die zo radicaal mogelijk is; volledige resectie is echter mogelijk in minder dan 50% van de gevallen, aangezien dit gepaard kan gaan met aanzienlijke postoperatieve morbiditeit en mortaliteit, aangezien deze tumoren vaak kritieke structuren (vasculaire, hersenzenuwen of spinale wortels) binnendringen of ermee in contact komen. Daarom speelt adjuvante of exclusieve bestraling een fundamentele rol bij lokale controle op de lange termijn. Daarom is optimalisatie van de werkzaamheid van radiotherapie een cruciale stap in de behandeling van deze patiënten. Gezien hun neiging tot lokaal recidief, vereisen chordomen het voorschrijven van hoge doses voor hun lokale controle, die gepaard gaan met mogelijk kritieke nadelige effecten als conventionele fotonenbestralingstechnieken worden gebruikt.

De α/β-verhouding, volgens het lineair-kwadratische model, vertegenwoordigt een maat voor de gevoeligheid van een tumor voor variabele dosis-per-fractieregimes. Tumoren met een lage coëfficiënt (<4 Gy) worden als gevoeliger beschouwd voor de effecten van gehypofractioneerde behandelingen, waarbij hogere bestralingsdoses per sessie in minder sessies worden toegediend.

Na analyse van historische studies en institutionele ervaringen, suggereren verschillende publicaties dat de α/β-ratio van chordomen 2,45 Gy is en wordt aangenomen dat deze zeer vergelijkbaar is voor chondrosarcomen. Daarom zou de toediening van gehypofractioneerde schema's in verband kunnen worden gebracht met een toename van de gevoeligheid van deze tumoren voor radiotherapiebehandeling.

Conventionele normgefractioneerde bestralingstherapie adjuvans toegediend na resectie is van oudsher gebruikt met mediane doses van 60 tot 66,6 Gy tot 2 Gy per fractie, met 5-jaars lokale controlepercentages variërend van 23% tot 50%. Technologische vooruitgang op het gebied van beeldgeleide intensiteitsgemoduleerde radiotherapie heeft geleid tot een verbetering van de precisie van behandelingen, waardoor de dosis voor chordomen kan worden opgeschaald tot 76 Gy (de biologische equivalente dosis (BED) rekening houdend met de α/ β van 2,45Gy is 138 Gy) en voor chondrosarcomen tot 70 Gy (BED van 127 Gy), het bereiken en verbeteren van 5-jaars lokale controlepercentages van respectievelijk 65% en 88% voor elke diagnostische entiteit.

Hoewel veelbelovend, wordt het gebruik van hooggedoseerde fotonen beperkt door het lagere vermogen om nabijgelegen kritieke organen te beschermen. Daarom heeft deeltjestherapie (protonen en koolstofionen) zijn rol als standaardtechniek gevestigd, vanwege het potentieel om een ​​grotere conformatie en een betere dosisverdeling te bereiken. De belangrijkste studies met protonentherapie voor deze tumoren lijken statistisch significante resultaten te laten zien ten gunste van een langere overleving wanneer dosisescalatie van meer dan 70 Gy tot 2 Gy per fractie (BED >127 Gy) wordt vergeleken met technieken waarbij gebruik wordt gemaakt van bestraling met intensiteitsgemoduleerde fotonen (IMRT). . Het lokale controlepercentage na 5 jaar is meer dan 60% voor chordomen en meer dan 80% voor chondrosarcomen met matige toxiciteit en behoud van kritieke structuren. De beperkte beschikbaarheid van deze faciliteiten in combinatie met het toedienen van zeer lange behandelingsschema's, vaak van zeven weken of meer, vormt echter een aanzienlijk probleem voor patiënten en blijft een obstakel voor de wijdverspreide acceptatie van deze techniek als therapeutische standaard.

Vanwege al deze beperkingen en de belangrijke vooruitgang op het gebied van precisie en dosisverdeling, heeft het concept van hypofractionering binnen de bestralingsoncologie aan gewicht gewonnen dankzij de potentiële voordelen ervan in termen van vermindering van de behandelingsduur en kosten. De eerste publicaties over de gehypofractioneerde behandeling van chordomen, voornamelijk van de schedelbasis, gaan hand in hand met fotonenbestralingssystemen, waarbij gebruik wordt gemaakt van speciale apparatuur zoals de GammaKnife of CyberKnife. In de afgelopen 15 jaar zijn behandelingsschema's met een enkele dosis of hypofractionering onderzocht als een therapeutisch alternatief om de dosis te verhogen, de bescherming van risico-organen te verbeteren en de behandeltijd te verkorten.

Sommige onderzoeken hebben single-fraction stereotactische radiochirurgie (SRS) geëvalueerd bij de behandeling van chordomen en chondrosarcomen die zich voornamelijk in de schedelbasis bevinden, met resultaten die vergelijkbaar zijn met die van protonentherapie. De meest relevante onderzoeken omvatten series van 22 tot 71 patiënten die werden behandeld met mediane doses SRS variërend van 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Vijfjaars lokale controlepercentages varieerden van 21-85%, afhankelijk van de voorgeschreven doses (hogere doses, ≥15 Gy, gingen gepaard met een betere terugvalvrije overleving).

Gebaseerd op de ervaring van Kano et al., wordt bij behandelingen met een enkele dosis bestraling van volumes > 7 cc echter geassocieerd met een significante verslechtering van de tumorcontrole. Het is essentieel om te benadrukken dat de tumorvolumes die gewoonlijk worden behandeld bij chordomen en chondrosarcomen, zowel aan de basis van de schedel als, in grotere mate, in de wervelkolom, in de meeste gevallen groter zijn dan 7 cc, aangezien de gehele clivus of aangetaste wervellichamen moeten in de meeste gevallen worden opgenomen om het risico op een marginaal recidief te verkleinen. Om deze reden verliest de rol van radiochirurgie met een enkelvoudige dosis gewicht ten gunste van hypogefractioneerde stereotactische radiotherapie (HFSRT), die theoretische voordelen heeft in vergelijking met een behandeling met een enkele dosis in volumes van meer dan 7 cc, waaronder een lager risico op door straling geïnduceerde toxiciteit in nabijgelegen kritieke structuren en de mogelijkheid om grotere tumorvolumes veilig te behandelen met meerdere fracties (meestal 5).

Verschillende publicaties evalueren HFSRT voor chordomen en chondrosarcomen. Het aantal gevallen in deze reeks varieerde van 9 tot 24 patiënten. De mediane follow-up was 24 tot 46 maanden. De meeste patiënten werden behandeld met 5 fracties met een voorgeschreven dosis van 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), afhankelijk van histologie en therapeutische setting (radicaal, adjuvans of herbestraling). De beste lokale controleresultaten na 3 en 5 jaar waren respectievelijk 90 en 60% voor chordomen en 100% voor chondrosarcomen. Het meest gebruikte regime was 37,5 Gy in 5 fracties van 7,5 Gy (BED 152,3 Gy equivalent aan 80 Gy bij 2 Gy per fractie) voor chordomen en 35 Gy in 5 fracties van 7 Gy per fractie bij chondrosarcoom (BED van 135 Gy equivalent aan 74 Gy bij 2 Gy per fractie). De toxiciteit die in de meeste van deze onderzoeken wordt beschreven, registreert geen slechtere gegevens dan die gepubliceerd met conventionele fractionering bij protontherapie, als het gaat om primaire behandelingen.

Dit groeiende bewijs, dat wordt beschreven als een rechtvaardiging voor de implementatie van gehypofractioneerde regimes, toont aan dat de standaardimplementatie van deze therapeutische modaliteiten bij patiënten die aan de juiste kenmerken voldoen, een groot voordeel kan opleveren om de toegankelijkheid en het comfort voor patiënten te verbeteren, mogelijk acute bijwerkingen te verminderen. effecten tijdens de behandeling en verhogen de therapeutische kostenefficiëntie.

Protontherapie blijft vandaag een beperkte hulpbron, met slechts 99 faciliteiten die momenteel wereldwijd in gebruik zijn in 2021, waarvan twee nieuwe centra in Spanje, actief sinds 2020. Bovendien moeten veel patiënten reizen om toegang te krijgen tot deze technologie, waardoor het verminderen van de tijd dat een patiënt van huis is en zijn ondersteuningsnetwerk aanzienlijke financiële en psychosociale gevolgen kan hebben. Daarbij komen nog de eerder genoemde radiobiologische voordelen van hoge doses per fractie, bij tumoren met een lage α/β-coëfficiënt, zoals chordomen en chondrosarcomen. Dat is de reden waarom de implementatie van hypofractionering binnen protontherapie de afgelopen 10 jaar aan belang heeft gewonnen, waardoor het aantal publicaties hierover is toegenomen, wat de interesse in deze behandelaanpak weerspiegelt.

Cao et al. presenteerde een dosimetrische studie waarin verschillende gehypofractioneerde stereotactische behandelingsschema's werden vergeleken bij de behandeling van intracraniale tumoren > 3 cm in grootste diameter. Behandelplannen met GammaKnife, Cyberknife en VMAT werden gegenereerd in vergelijking met protontherapieplannen met of zonder gemoduleerde intensiteit. De auteurs suggereren dat protontherapie een wenselijk alternatief is voor geavanceerde fotontechnieken voor de behandeling van grote, onregelmatig gevormde volumes in de buurt van kritieke structuren, zoals chordomen en chondrosarcomen.

Om al deze redenen bestaat een fundamentele en noodzakelijke uitdaging vandaag uit het vergroten van het wetenschappelijk bewijs van gehypofractioneerde schema's bij de behandeling van chordomen en chondrosarcomen, het aanpassen ervan aan protontherapie, het vergroten van de klinische ervaring en het combineren van de voordelen van uiterst nauwkeurige gehypofractioneerde behandelingen met de dosimetrische voordelen van protontherapie (vermogen om volumes > 7 cc te behandelen met een homogeniteitsindex dicht bij 1 en een verlaging van de integrale dosis in gezond weefsel).

Samenvattend, gezien het groeiende wetenschappelijke bewijs dat beschikbaar is uit andere onderzoeken naar verschillende therapeutische entiteiten, hebben we een solide basis om hypofractioneringsprotocollen met protontherapie te versterken bij de behandeling van chordomen en chondrosarcomen.

Het onderzoeksproject is gebaseerd op de uitvoering van een fase II klinische studie met een laag interventieniveau, die bestaat uit de prospectieve evaluatie van de klinische en radiologische respons na toediening van een behandeling met radicale of adjuvante gehypofractioneerde protonentherapie in 5 sessies in patiënten met de diagnose chordoom of chondrosarcoom van de schedelbasis.

Daarnaast zal een cross-sectionele evaluatie van de kwaliteitsparameters van de dosimetrie van de gehypofractioneerde protontherapiebehandelingen toegediend aan de in de studie opgenomen patiënten en een evaluatie van de kwaliteit van leven door middel van specifieke vragenlijsten, 3 maanden na de behandeling, worden uitgevoerd. voerde uit.