Hipofrakcjonowana protonoterapia w struniakach i chrzęstniakomięsakach podstawy czaszki

Struniaki to rzadkie, wolno rosnące guzy, które rozwijają się z pozostałości embrionalnej struny grzbietowej w stoku, okolicy krzyżowo-guzicznej i ruchomym kręgosłupie. Chociaż częstość występowania przerzutów odległych jest niska, guzy te są miejscowo agresywne i charakteryzują się niezwykle wysokim odsetkiem nawrotów miejscowych. Podobnie, chrzęstniakomięsaki mają potencjał do powolnego wzrostu z tendencją do nawrotów miejscowych. Zwykle powstają u podstawy czaszki lub kręgosłupa z komórek mezenchymalnych lub z prymitywnej macierzy chrzęstnej.

Chociaż struniaki są klinicznie uważane za bardziej agresywne niż chrzęstniakomięsaki, ich skłonność do zasiedlania w podobnych lokalizacjach anatomicznych oraz wysokie ryzyko wznowy miejscowej obu jednostek diagnostycznych warunkowało podobne podejście terapeutyczne.

Standardowe leczenie obejmuje możliwie najbardziej radykalną resekcję chirurgiczną; jednak całkowita resekcja jest możliwa w mniej niż 50% przypadków, ponieważ może wiązać się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością pooperacyjną, ponieważ guzy te często naciekają lub kontaktują się ze strukturami krytycznymi (naczyniowymi, nerwami czaszkowymi lub korzeniami kręgosłupa). Dlatego napromieniowanie uzupełniające lub wyłączne odgrywa fundamentalną rolę w długoterminowej kontroli lokalnej. Dlatego optymalizacja skuteczności radioterapii stanowi kluczowy krok w leczeniu tych pacjentów. Biorąc pod uwagę ich skłonność do miejscowych nawrotów, struniaki wymagają przepisywania wysokich dawek w celu ich miejscowej kontroli, co wiąże się z potencjalnie krytycznymi skutkami ubocznymi, jeśli stosowane są konwencjonalne techniki napromieniowania fotonowego.

Stosunek α/β, zgodnie z modelem liniowo-kwadratowym, reprezentuje miarę wrażliwości guza na zmienne schematy dawki na frakcję. Guzy o niskim współczynniku (<4 Gy) są uważane za bardziej wrażliwe na efekty leczenia hipofrakcjonowanego, które polega na podawaniu wyższych dawek napromieniania na sesję w mniejszej liczbie sesji.

Po przeanalizowaniu badań historycznych i doświadczeń instytucjonalnych różne publikacje sugerują, że stosunek α/β struniaków wynosi 2,45 Gy i przyjmuje się, że jest bardzo podobny dla chrzęstniakomięsaków. Dlatego podawanie schematów hipofrakcjonowanych może wiązać się ze wzrostem wrażliwości tych guzów na leczenie radioterapią.

Konwencjonalna normofrakcjonowana radioterapia podawana jako adjuwant po resekcji była historycznie stosowana z medianą dawek od 60 do 66,6 Gy do 2 Gy na frakcję, oferując 5-letnie wskaźniki miejscowej kontroli w zakresie od 23% do 50%. Postęp technologiczny w dziedzinie sterowanej obrazem radioterapii modulowanej intensywnością doprowadził do poprawy precyzji leczenia, umożliwiając zwiększenie dawki na struniaki do 76 Gy (dawka równoważna biologicznie (BED) uwzględniająca α/ β 2,45 Gy to 138 Gy), a dla chrzęstniakomięsaków do 70 Gy (BED 127 Gy), osiągnięcie i poprawa 5-letnich wskaźników wyleczenia miejscowego odpowiednio 65% i 88% dla każdej jednostki diagnostycznej.

Chociaż obiecujące, zastosowanie fotonów o dużej dawce jest ograniczone przez mniejszą zdolność do ochrony pobliskich narządów krytycznych. Dlatego terapia cząsteczkowa (protony i jony węgla) ugruntowała swoją rolę jako standardowa technika, ze względu na jej potencjał do osiągnięcia większej konformacji i lepszego rozkładu dawki. Główne badania z terapią protonową dla tych nowotworów wydają się wykazywać statystycznie istotne wyniki na korzyść zwiększonego przeżycia, gdy eskalacja dawki powyżej 70 Gy do 2 Gy na frakcję (BED >127 Gy) jest porównywana z technikami wykorzystującymi napromieniowanie fotonami o modulowanej intensywności (IMRT) . Odsetek 5-letnich miejscowych wyleczeń wynosi ponad 60% dla struniaków i ponad 80% dla chrzęstniakomięsaków o umiarkowanej toksyczności i zachowaniu struktur krytycznych. Jednak ograniczona dostępność tych placówek wraz z podawaniem bardzo długich schematów leczenia, często siedmiotygodniowych lub dłuższych, stanowi istotny problem dla pacjentów i pozostaje przeszkodą w powszechnym przyjęciu tej techniki jako standardu terapeutycznego.

Ze względu na wszystkie te ograniczenia i istotne postępy w zakresie precyzji i dystrybucji dawki, koncepcja hipofrakcjonowania zyskała na znaczeniu w radioterapii onkologicznej dzięki potencjalnym korzyściom w zakresie skrócenia czasu leczenia i kosztów. Pierwsze publikacje dotyczące hipofrakcjonowanego leczenia struniaków, głównie podstawy czaszki, idą w parze z systemami radiochirurgii fotonowej z wykorzystaniem dedykowanego sprzętu, takiego jak GammaKnife czy CyberKnife. W ciągu ostatnich 15 lat badano schematy leczenia z pojedynczą dawką lub hipofrakcjonowaniem jako alternatywę terapeutyczną w celu zwiększenia dawki, poprawy ochrony zagrożonych narządów i skrócenia czasu leczenia.

Niektóre badania oceniały radiochirurgię stereotaktyczną pojedynczej frakcji (SRS) w leczeniu struniaków i chrzęstniakomięsaków zlokalizowanych głównie w podstawie czaszki z wynikami porównywalnymi z terapią protonową. Najbardziej istotne badania obejmowały serie od 22 do 71 pacjentów leczonych średnimi dawkami SRS w zakresie 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Pięcioletnie wskaźniki miejscowej kontroli wahały się od 21 do 85%, w zależności od przepisanych dawek (wyższe dawki, ≥15 Gy, wiązały się z lepszym przeżyciem wolnym od nawrotu).

Jednakże, w oparciu o doświadczenie Kano i wsp., w przypadku leczenia jednodawkowego napromieniowanie objętościami > 7 cm3 wiąże się ze znacznym pogorszeniem kontroli guza. Należy podkreślić, że objętości guzów zwykle leczonych w przypadku struniaków i chrzęstniakomięsaków, zarówno u podstawy czaszki, jak i w większym stopniu w kręgosłupie, przekraczają w większości przypadków 7 cm3, gdyż całe stożek lub w większości przypadków należy uwzględnić dotknięte trzony kręgów, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu brzeżnego. Z tego powodu rola radiochirurgii jednodawkowej traci na znaczeniu na rzecz hipofrakcjonowanej radioterapii stereotaktycznej (HFSRT), która ma teoretyczne zalety w porównaniu z leczeniem jednodawkowym w objętościach większych niż 7 cm3, w tym mniejsze ryzyko toksyczności popromiennej w pobliskich struktur krytycznych i możliwość bezpiecznego leczenia większych objętości guza za pomocą wielu frakcji (zwykle 5).

Kilka publikacji ocenia HFSRT w przypadku struniaków i chrzęstniakomięsaków. Liczba przypadków włączonych do tych serii wahała się od 9 do 24 pacjentów. Mediana okresu obserwacji wynosiła od 24 do 46 miesięcy. Większość pacjentów leczono 5 frakcjami w dawce przepisanej 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), w zależności od histologii i schematu terapeutycznego (radykalizacja, adjuwant lub ponowne napromieniowanie). Najlepsze wyniki kontroli miejscowej uzyskane po 3 i 5 latach wyniosły odpowiednio 90 i 60% dla struniaków i 100% dla chrzęstniakomięsaków. Najczęściej stosowanym schematem było 37,5 Gy w 5 frakcjach po 7,5 Gy (BED 152,3 Gy, co odpowiada 80 Gy przy 2 Gy na frakcję) w przypadku struniaków i 35 Gy w 5 frakcjach po 7 Gy na frakcję w przypadku chrzęstniakomięsaków (BED 135 Gy, co odpowiada 74 Gy przy 2 Gy na frakcję). Toksyczność opisana w większości tych badań nie rejestruje gorszych danych niż te opublikowane z konwencjonalnym frakcjonowaniem w terapii protonowej, jeśli chodzi o pierwotne leczenie.

Ta rosnąca liczba dowodów, która jest opisana jako uzasadnienie wdrożenia schematów hipofrakcjonowanych, pokazuje, że standardowe wdrożenie tych metod terapeutycznych u pacjentów, którzy spełniają odpowiednie cechy, może przynieść wielką korzyść w postaci poprawy dostępności i komfortu pacjentów, potencjalnego zmniejszenia ostrych działań niepożądanych efektów podczas leczenia i zwiększyć efektywność kosztową leczenia.

Obecnie terapia protonowa pozostaje ograniczonym zasobem, z zaledwie 99 obiektami działającymi obecnie na całym świecie w 2021 r., z czego dwa nowe ośrodki działają w Hiszpanii od 2020 r. Ponadto wielu pacjentów musi podróżować, aby uzyskać dostęp do tej technologii, więc skrócenie czasu przebywania pacjenta poza domem i jego siecią wsparcia może mieć poważne implikacje finansowe i psychospołeczne. Do tego wszystkiego dochodzą wspomniane wcześniej korzyści radiobiologiczne wysokich dawek na frakcję w nowotworach o niskim współczynniku α/β, takich jak struniaki i chrzęstniakomięsaki. Dlatego też wdrożenie hipofrakcjonowania w ramach terapii protonowej nabrało na znaczeniu w ciągu ostatnich 10 lat, zwiększając liczbę publikacji na ten temat, co odzwierciedla zainteresowanie tą metodą leczenia.

Cao i in. przedstawili badanie dozymetryczne porównujące różne schematy hipofrakcjonowanego leczenia stereotaktycznego w leczeniu guzów wewnątrzczaszkowych o średnicy > 3 cm. Plany leczenia za pomocą GammaKnife, Cyberknife i VMAT zostały wygenerowane w porównaniu z planami terapii protonowej z lub bez modulowanej intensywności. Autorzy sugerują, że terapia protonowa stanowi pożądaną alternatywę dla zaawansowanych technik fotonowych w leczeniu dużych objętości o nieregularnych kształtach w pobliżu struktur krytycznych, takich jak struniaki i chrzęstniakomięsaki.

Z tych wszystkich powodów fundamentalnym i koniecznym wyzwaniem jest dziś zwiększenie dowodów naukowych na stosowanie schematów hipofrakcjonowanych w leczeniu struniaków i chrzęstniakomięsaków, dostosowanie ich do terapii protonowej, zwiększenie doświadczenia klinicznego oraz połączenie korzyści płynących z wysoce precyzyjnych terapii hipofrakcjonowanych z dozymetryczną zalety protonoterapii (możliwość leczenia objętości > 7 cm3 przy wskaźniku jednorodności bliskim 1 i zmniejszeniu dawki integralnej w zdrowej tkance).

Podsumowując, biorąc pod uwagę rosnącą liczbę dowodów naukowych dostępnych z innych badań nad różnymi jednostkami terapeutycznymi, mamy solidne podstawy do wzmocnienia protokołów hipofrakcjonowania protonoterapią w leczeniu struniaków i chrzęstniakomięsaków.

Projekt badawczy polega na przeprowadzeniu badania klinicznego II fazy o niskim poziomie interwencji, polegającego na prospektywnej ocenie odpowiedzi klinicznej i radiologicznej po zastosowaniu leczenia radykalną lub uzupełniającą hipofrakcjonowaną terapią protonową w 5 sesjach w pacjentów z rozpoznaniem struniaka lub chrzęstniakomięsaka podstawy czaszki.

Ponadto przeprowadzona zostanie przekrojowa ocena parametrów jakości dozymetrii zabiegów hipofrakcjonowanej terapii protonowej zastosowanych u pacjentów włączonych do badania oraz ocena jakości życia za pomocą specjalnych kwestionariuszy, 3 miesiące po leczeniu. przeprowadzone.