Hypofrakcionovaná protonová terapie u chordomů a chondrosarkomů základny lebky

Chordomy jsou vzácné, pomalu rostoucí nádory, které se vyvíjejí ze zbytků embryonálního notochordu v klivu, sacrococcygeální oblasti a pohyblivé páteři. Přestože je frekvence vzdálených metastáz nízká, tyto nádory jsou lokálně agresivní a mají extrémně vysokou míru lokální recidivy. Podobně chondrosarkomy mají potenciál pro pomalý růst s tendencí k lokální recidivě. Obvykle vznikají na bázi lebky nebo páteře z mezenchymálních buněk nebo z primitivní chrupavčité matrix.

Ačkoli jsou chordomy považovány za klinicky agresivnější než chondrosarkomy, jejich tendence usazovat se v podobných anatomických lokalizacích a vysoké riziko lokální recidivy obou diagnostických jednotek podmínily podobný terapeutický přístup.

Standardní léčba zahrnuje chirurgickou resekci, která je co nejradikálnější; kompletní resekce je však proveditelná v méně než 50 % případů, protože může být spojena s významnou pooperační morbiditou a mortalitou, protože tyto nádory často napadají nebo kontaktují kritické struktury (cévní, hlavové nervy nebo míšní kořeny). Proto má adjuvantní nebo exkluzivní ozařování zásadní roli v dlouhodobé lokální kontrole. Optimalizace účinnosti radioterapie proto představuje kritický krok v léčbě těchto pacientů. Vzhledem ke své tendenci k lokální recidivě vyžadují chordomy předepisování vysokých dávek pro jejich lokální kontrolu, které jsou spojeny s potenciálně kritickými nepříznivými účinky, pokud se používají konvenční techniky fotonového ozařování.

Poměr a/p podle lineárně-kvadratického modelu představuje míru citlivosti nádoru na různé režimy dávky na frakci. Nádory s nízkým koeficientem (<4 Gy) jsou považovány za citlivější k účinkům hypofrakcionované léčby, která zahrnuje podávání vyšších dávek ozařování na sezení v menším počtu sezení.

Po analýze historických studií a institucionálních zkušeností různé publikace naznačují, že poměr α/β chordomů je 2,45 Gy a předpokládá se, že u chondrosarkomů je velmi podobný. Podávání hypofrakcionovaných schémat by proto mohlo být spojeno se zvýšením citlivosti těchto nádorů na léčbu radioterapií.

Konvenční normofrakcionovaná radiační terapie podávaná adjuvantně po resekci byla historicky používána se středními dávkami 60 až 66,6 Gy až 2 Gy na frakci, což nabízí 5letou míru lokální kontroly v rozmezí od 23 % do 50 %. Technologický pokrok v oblasti obrazem řízené radioterapie s modulovanou intenzitou vedl ke zlepšení přesnosti léčby, což umožňuje zvýšit dávku pro chordomy až na 76 Gy (biologická ekvivalentní dávka (BED) s přihlédnutím k α/ β 2,45 Gy je 138 Gy) au chondrosarkomů až 70 Gy (BED 127 Gy), dosažení a zlepšení v 5leté míře lokální kontroly 65 % a 88 % pro každou diagnostickou jednotku.

Přestože je použití fotonů s vysokou dávkou slibné, je omezeno nižší schopností chránit blízké kritické orgány. Proto se částicová terapie (protony a uhlíkové ionty) etablovala jako standardní technika díky svému potenciálu dosáhnout větší konformace a lepší distribuce dávek. Zdá se, že hlavní studie s protonovou terapií u těchto nádorů vykazují statisticky významné výsledky ve prospěch zvýšeného přežití, když se eskalace dávky nad 70 Gy na 2 Gy na frakci (BED >127 Gy) srovnává s technikami využívajícími ozařování fotony s modulovanou intenzitou (IMRT). . 5letá míra lokální kontroly je nad 60 % u chordomů a nad 80 % u chondrosarkomů se střední toxicitou a zachováním kritických struktur. Omezená dostupnost těchto zařízení spolu s podáváním velmi dlouhých léčebných schémat, často sedmi a více týdnů, však představuje pro pacienty značný problém a zůstává překážkou pro široké přijetí této techniky jako terapeutického standardu.

Kvůli všem těmto omezením a důležitým pokrokům, pokud jde o přesnost a distribuci dávek, nabyl koncept hypofrakcionace v rámci radiační onkologie na váze díky svým potenciálním přínosům ve smyslu zkrácení doby léčby a nákladů. První publikace o hypofrakcionované léčbě chordomů, především spodiny lební, jdou ruku v ruce se systémy fotonové radiochirurgie za použití speciálního vybavení, jako je GammaKnife nebo CyberKnife. V posledních 15 letech byla zkoumána schémata jednodávkové nebo hypofrakcionované léčby jako terapeutická alternativa ke zvýšení dávky, zlepšení ochrany ohrožených orgánů a zkrácení doby léčby.

Některé studie hodnotily jednofrakční stereotaktickou radiochirurgii (SRS) při léčbě chordomů a chondrosarkomů lokalizovaných převážně v lební bazi s výsledky srovnatelnými s protonovou terapií. Nejrelevantnější studie zahrnovaly sérii 22 až 71 pacientů léčených středními dávkami SRS v rozmezí 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Míra pětileté lokální kontroly se pohybovala v rozmezí 21–85 % v závislosti na předepsaných dávkách (vyšší dávky, ≥15 Gy, byly spojeny s lepším přežitím bez relapsu).

Na základě zkušeností Kano et al. je však u jednorázových dávek ozáření objemů > 7 cm3 spojeno s významným zhoršením kontroly nádoru. Je nezbytné zdůraznit, že objemy nádorů, které se obvykle léčí u chordomů a chondrosarkomů, a to jak na spodině lební, tak ve větší míře i v páteři, přesahují ve většině případů 7 cm3, protože celý klivus, resp. postižená obratlová těla musí být zahrnuta ve většině případů, aby se snížilo riziko marginální recidivy. Z tohoto důvodu ubývá role jednorázové radiochirurgie ve prospěch hypofrakcionované stereotaktické radioterapie (HFSRT), která má oproti jednorázové léčbě v objemech větších než 7 cm3 teoretické výhody, včetně nižšího rizika radiací indukované toxicity v blízké kritické struktury a možnost bezpečné léčby větších objemů nádorů s více frakcemi (obvykle 5).

Několik publikací hodnotí HFSRT pro chordomy a chondrosarkomy. Počet případů zahrnutých v těchto sériích se pohyboval od 9 do 24 pacientů. Střední doba sledování byla 24 až 46 měsíců. Většina pacientů byla léčena 5 frakcemi s předepsanou dávkou 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), v závislosti na histologii a terapeutickém nastavení (radikální, adjuvantní nebo reiradiační). Nejlepší výsledky lokální kontroly získané po 3 a 5 letech byly 90 a 60 % pro chordomy, v daném pořadí, a 100 % pro chondrosarkomy. Nejpoužívanější režim byl 37,5 Gy v 5 frakcích po 7,5 Gy (BED 152,3 Gy ekvivalent 80 Gy při 2 Gy na frakci) pro chordomy a 35 Gy v 5 frakcích po 7 Gy na frakci u chondrosarkomů (BED 135 Gy ekvivalent k 74 Gy při 2 Gy na frakci). Toxicita popsaná ve většině těchto studií nezaznamenává horší data než ta publikovaná s konvenční frakcionací v protonové terapii, pokud jde o primární léčbu.

Tyto rostoucí důkazy, které jsou popisovány jako ospravedlnění pro implementaci hypofrakcionovaných režimů, dokazují, že standardní implementace těchto terapeutických modalit u pacientů, kteří splňují příslušné charakteristiky, může představovat velkou výhodu pro zlepšení dostupnosti a pohodlí pro pacienty, potenciálně snížit akutní vedlejší účinky. účinky během léčby a zvyšují terapeutickou nákladovou efektivitu.

Protonová terapie dnes zůstává omezeným zdrojem, v roce 2021 je v současnosti celosvětově v provozu pouze 99 zařízení, z nichž dvě nová centra jsou ve Španělsku a jsou aktivní od roku 2020. Kromě toho musí mnoho pacientů za přístupem k této technologii cestovat, takže zkrácení doby, kdy je pacient mimo domov a jeho podpůrnou síť, může mít významné finanční a psychosociální důsledky. K tomu všemu se přidávají již zmíněné radiobiologické výhody vysokých dávek na frakci, u nádorů s nízkým koeficientem α/β, jako jsou chordomy a chondrosarkomy. Proto zavádění hypofrakcionace v rámci protonové terapie v posledních 10 letech nabývá na váze a zvyšuje počet publikací v tomto směru, což odráží zájem o tento léčebný přístup.

Cao a kol. prezentovali dozimetrickou studii porovnávající různá hypofrakcionovaná stereotaktická léčebná schémata v léčbě intrakraniálních nádorů > 3 cm v největším průměru. Byly vytvořeny léčebné plány s GammaKnife, Cyberknife a VMAT ve srovnání s plány protonové terapie s nebo bez modulované intenzity. Autoři naznačují, že protonová terapie představuje žádoucí alternativu k pokročilým fotonovým technikám pro léčbu velkých, nepravidelně tvarovaných objemů v blízkosti kritických struktur, jako jsou chordomy a chondrosarkomy.

Ze všech těchto důvodů je základní a nezbytnou výzvou dneška zvýšení vědeckých důkazů o hypofrakcionovaných schématech v léčbě chordomů a chondrosarkomů, jejich přizpůsobení protonoterapii, zvýšení klinických zkušeností a spojení výhod vysoce přesné hypofrakcionované léčby s dozimetrickým výhody protonové terapie (schopnost ošetřit objemy > 7 cm3 s indexem homogenity blízkým 1 a snížením integrální dávky ve zdravé tkáni).

Stručně řečeno, s ohledem na rostoucí vědecké důkazy dostupné z jiných studií o různých terapeutických entitách máme solidní základ pro posílení protokolů hypofrakcionace s protonterapií při léčbě chordomů a chondrosarkomů.

Výzkumný projekt je založen na provedení klinické studie fáze II s nízkou mírou intervence, která spočívá v prospektivním hodnocení klinické a radiologické odpovědi po podání léčby pomocí radikální nebo adjuvantní hypofrakcionované protonové terapie v 5 sezeních pacientů s diagnostikovaným chordomem nebo chondrosarkomem spodiny lební.

Kromě toho bude provedeno průřezové hodnocení kvalitativních parametrů dozimetrie léčby hypofrakcionované protonové terapie podávané pacientům zařazeným do studie a hodnocení kvality života pomocí specifických dotazníků 3 měsíce po léčbě. odneseno.