Hypofraktionerad protonterapi vid chordom och kondrosarkom i skallbasen

Chordomas är sällsynta, långsamt växande tumörer som utvecklas från rester av den embryonala notokorden i clivus, sacrococcygeal regionen och rörliga ryggraden. Även om frekvensen av fjärrmetastaser är låg, är dessa tumörer lokalt aggressiva och har en extremt hög lokal återfallsfrekvens. På liknande sätt har kondrosarkom en potential för långsam tillväxt med en tendens att återkomma lokalt. De uppstår vanligtvis vid basen av skallen eller ryggraden från mesenkymala celler eller från den primitiva broskmatrisen.

Även om kordom anses vara kliniskt mer aggressiva än kondrosarkom, har deras tendens att bosätta sig på liknande anatomiska platser och den höga risken för lokalt återfall av båda diagnostiska enheterna betingat ett liknande terapeutiskt tillvägagångssätt.

Standardbehandling innefattar kirurgisk resektion som är så radikal som möjligt; fullständig resektion är dock möjlig i mindre än 50 % av fallen, eftersom det kan associeras med betydande postoperativ sjuklighet och mortalitet, eftersom dessa tumörer ofta invaderar eller kommer i kontakt med kritiska strukturer (kärl, kranialnerver eller spinalrötter). Därför har adjuvans eller exklusiv bestrålning en grundläggande roll vid långvarig lokal kontroll. Därför är optimering av strålbehandlingens effektivitet ett avgörande steg i behandlingen av dessa patienter. Med tanke på deras tendens till lokalt återfall kräver kordom förskrivning av höga doser för sin lokala kontroll, vilket är förknippat med potentiellt kritiska negativa effekter om konventionella fotonbestrålningstekniker används.

α/β-förhållandet, enligt den linjär-kvadratiska modellen, representerar ett mått på en tumörs känslighet för varierande dos-per-fraktion-regimer. Tumörer med låg koefficient (<4 Gy) anses vara mer känsliga för effekterna av hypofraktionerade behandlingar, som innebär administrering av högre stråldoser per session på färre sessioner.

Efter att ha analyserat historiska studier och institutionella erfarenheter tyder olika publikationer på att α/β-förhållandet för kordom är 2,45 Gy och det antas vara mycket lika för kondrosarkom. Därför kan administrering av hypofraktionerade scheman associeras med en ökning av dessa tumörers känslighet för strålbehandling.

Konventionell normofraktionerad strålterapi administrerad adjuvant efter resektion har historiskt använts med mediandoser på 60 till 66,6 Gy till 2 Gy per fraktion, vilket ger 5-åriga lokala kontrollfrekvenser från 23 % till 50 %. Teknologiska framsteg inom området bildstyrd intensitetsmodulerad strålbehandling har lett till en förbättring av behandlingens precision, vilket gör att dosen för kordom kan skalas upp till 76 Gy (den biologiska ekvivalentdosen (BED) med hänsyn till α/ β på 2,45 Gy är 138 Gy) och för kondrosarkom upp till 70 Gy (BED på 127 Gy), uppnående och förbättring av 5-åriga lokala kontrollfrekvenser på 65 % respektive 88 % för varje diagnostisk enhet.

Även om det är lovande, begränsas användningen av högdosfotoner av den lägre förmågan att skydda närliggande kritiska organ. Därför har partikelterapi (protoner och koljoner) etablerat sin roll som en standardteknik, på grund av dess potential att uppnå större konformation och bättre dosfördelning. Huvudstudierna med protonterapi för dessa tumörer verkar visa statistiskt signifikanta resultat till förmån för ökad överlevnad när dosökning över 70 Gy till 2 Gy per fraktion (BED >127 Gy) jämförs med tekniker som använder bestrålning med intensitetsmodulerade fotoner (IMRT) . Den 5-åriga lokala kontrollfrekvensen är över 60 % för kordom och över 80 % för kondrosarkom med måttlig toxicitet och bevarande av kritiska strukturer. Den begränsade tillgängligheten av dessa anläggningar tillsammans med administreringen av mycket långa behandlingsscheman, ofta på sju veckor eller mer, utgör emellertid ett betydande problem för patienterna och förblir ett hinder för den utbredda adoptionen av denna teknik som en terapeutisk standard.

På grund av alla dessa begränsningar och de viktiga framstegen när det gäller precision och dosfördelning har konceptet hypofraktionering ökat i vikt inom strålningsonkologi tack vare dess potentiella fördelar när det gäller att minska behandlingstiden och kostnaderna. De första publikationerna om hypofraktionerad behandling av chordom, främst av skallbasen, går hand i hand med fotonradiokirurgisystem, med hjälp av dedikerad utrustning som GammaKnife eller CyberKnife. Under de senaste 15 åren har engångs- eller hypofraktionerade behandlingsscheman utforskats som ett terapeutiskt alternativ för att eskalera dosen, förbättra skyddet av organ i riskzonen och minska behandlingstiden.

Vissa studier har utvärderat singelfraktion stereotaktisk strålkirurgi (SRS) vid behandling av kordom och kondrosarkom huvudsakligen lokaliserade i skallbasen med resultat jämförbara med protonterapi. De mest relevanta studierna inkluderade serier på 22 till 71 patienter som behandlades med mediandoser av SRS från 12,7-24 Gy (BED 78,5-259 Gy). Femåriga lokala kontrollfrekvenser varierade från 21-85 %, beroende på de doser som ordinerats (högre doser, ≥15 Gy, var associerade med bättre återfallsfri överlevnad).

Baserat på erfarenheten från Kano et al., för endosbehandlingar, är bestrålning av volymer > 7 cc dock associerad med en signifikant försämring av tumörkontroll. Det är väsentligt att betona att de tumörvolymer som vanligtvis behandlas vid kordom och kondrosarkom, både vid skallbasen och i större utsträckning i ryggraden, i de flesta fall överstiger 7 cc, eftersom hela clivus resp. drabbade kotkroppar måste ingå i flertalet fall, för att minska risken för marginellt återfall. Av denna anledning förlorar rollen av endosradiokirurgi i vikt till förmån för hypofraktionerad stereotaktisk strålbehandling (HFSRT), vilket har teoretiska fördelar jämfört med endosbehandling i volymer större än 7 cc, inklusive en lägre risk för strålningsinducerad toxicitet i närliggande kritiska strukturer och möjligheten att säkert behandla större tumörvolymer med flera fraktioner (vanligtvis 5).

Flera publikationer utvärderar HFSRT för kordom och kondrosarkom. Antalet fall som ingick i dessa serier varierade från 9 till 24 patienter. Medianuppföljningen var 24 till 46 månader. De flesta patienterna behandlades med 5 fraktioner med en receptbelagd dos på 24-43 Gy (BED 52,7-194 Gy), beroende på histologi och terapeutisk miljö (radikal, adjuvans eller återbestrålning). De bästa lokala kontrollresultaten som erhölls efter 3 och 5 år var 90 respektive 60 % för kordom respektive 100 % för kondrosarkom. Den mest använda regimen var 37,5 Gy i 5 fraktioner av 7,5 Gy (BED 152,3 Gy motsvarande 80 Gy vid 2 Gy per fraktion) för kordom och 35 Gy i 5 fraktioner av 7 Gy per fraktion i kondrosarkom (BED på 135 Gy motsvarande 74 Gy vid 2 Gy per fraktion). Den toxicitet som beskrivs i de flesta av dessa studier registrerar inte sämre data än de som publicerats med konventionell fraktionering vid protonterapi, när det gäller primära behandlingar.

Denna växande evidens, som beskrivs som en motivering för implementeringen av hypofraktionerade regimer, visar att standardimplementeringen av dessa terapeutiska modaliteter hos patienter som uppfyller lämpliga egenskaper kan anta en stor fördel för att förbättra tillgängligheten och komforten för patienterna, potentiellt minska den akuta sidan. effekter under behandlingen och öka terapeutisk kostnadseffektivitet.

Protonterapi är idag fortfarande en begränsad resurs, med endast 99 anläggningar i drift över hela världen 2021, varav två nya centra är i Spanien, aktiva sedan 2020. Dessutom måste många patienter resa för att få tillgång till denna teknik, så att minska tiden som en patient är borta från hemmet och deras stödnätverk kan få betydande ekonomiska och psykosociala konsekvenser. Till allt detta kommer de tidigare nämnda radiobiologiska fördelarna med höga doser per fraktion, i tumörer med låg α/β-koefficient, såsom kordom och kondrosarkom. Det är därför implementeringen av hypofraktionering inom protonterapi har ökat i vikt under de senaste 10 åren, vilket ökar antalet publikationer i detta avseende, vilket speglar intresset för denna behandlingsmetod.

Cao et al. presenterade en dosimetrisk studie som jämförde olika hypofraktionerade stereotaktiska behandlingsscheman vid behandling av intrakraniella tumörer > 3 cm i största diameter. Behandlingsplaner med GammaKnife, Cyberknife och VMAT genererades jämfört med protonterapiplaner med eller utan modulerad intensitet. Författarna föreslår att protonterapi representerar ett önskvärt alternativ till avancerade fotontekniker för behandling av stora, oregelbundet formade volymer nära kritiska strukturer, såsom kordom och kondrosarkom.

Av alla dessa skäl består en grundläggande och nödvändig utmaning idag av att öka det vetenskapliga beviset för hypofraktionerade scheman vid behandling av kordom och kondrosarkom, anpassa dem till protonterapi, för att öka den kliniska erfarenheten och kombinera fördelarna med högprecisionshypofraktionerade behandlingar till dosimetriska fördelar med protonterapi (förmåga att behandla volymer > 7 cc med ett homogenitetsindex nära 1 och en minskning av den integrerade dosen i frisk vävnad).

Sammanfattningsvis, med tanke på de växande vetenskapliga bevis som finns tillgängliga från andra studier på olika terapeutiska enheter, har vi en solid grund för att förstärka hypofraktioneringsprotokoll med protonterapi vid behandling av kordom och kondrosarkom.

Forskningsprojektet är baserat på utförandet av en klinisk fas II-studie med låg interventionsnivå, som består av en prospektiv utvärdering av det kliniska och radiologiska svaret efter administrering av en behandling med radikal eller adjuvant hypofraktionerad protonterapi i 5 sessioner i patienter som diagnostiserats med kordom eller kondrosarkom i skallbasen.

Dessutom kommer en tvärsnittsutvärdering av kvalitetsparametrarna för dosimetrin för de hypofraktionerade protonterapibehandlingar som administreras till patienterna som ingår i studien och en utvärdering av livskvaliteten med hjälp av specifika frågeformulär, 3 månader efter behandlingen, att göras. utförd.