マレーシアの肥満集団におけるプロポフォールの高レベルTCIモデルの前向き検証

研究課題 1. プロポフォールの新しい Eleveld TCI モデルはマレーシアの肥満人口に適用できますか? 2. マレーシアの肥満者に適用した場合に測定されたトラフ中央値予測誤差 (MDAPE) のバイアス レベルはどれくらいですか? 問題文

1. 東南アジアの肥満人口を対象とした研究は行われていない
2. ほとんどの研究は、アジア人集団と比較して表現型や遺伝子型が異なる白人人種の集団に焦点を当てています。
3. 私たちは、この特定のモデルの絶対予測誤差の中央値は、肥満人口に焦点を当てた人口のすべてのサブタイプで約 20% であるという、Eleveld TCI モデルの開発者の主張を検証することを目的としています。

序章

全静脈麻酔 (TIVA) は、揮発性薬剤を使用せずに外科手術を受ける患者に対する麻酔の導入と維持のプロセスです。 催眠剤およびオピオイドは、TIVA の投与を補助するために利用される場合があります。 一般的に使用される薬剤には、プロポフォールとレミフェンタニルの併用が含まれますが、これは主にそのプラスの相乗効果と状況依存ハーフタイム（CSHT）が短いためです。 [1] TIVA は、揮発性薬剤と比較して、優れた回復プロファイル、術後の吐き気や嘔吐の軽減、環境への安全性の向上など、多くの有利な特性を備えています。 [1] TIVA の目標は、十分な麻酔深さと迅速な回復を確保することであるため、この組み合わせは麻酔目標を達成するのに理想的です。 これらの薬剤の一般的な注入と断続的なボーラス投与は、患者の人口統計の違いが体内の薬剤の排出速度と分布に影響を与えるため、理想的ではない可能性があります [2-3,7]。そのため、適切な量を確保するために、標的対照注入（TCI）が実際に導入されました。麻酔の導入と維持のための血漿濃度。

1988 年にプロポフォール注入用のブリストル モデルが導入されて以来、健康なボランティアの血液麻酔薬レベルの連続サンプリングを通じて、さまざまな薬物動態モデルに基づくさまざまな TCI ポンプが開発され、さまざまな種類の薬物動態モデルの定式化が可能になりました。 最も一般的で現在使用されている TCI モデルは、それぞれ血漿と効果部位に基づいて注入を管理する Marsh と Schneider です。ただし、これらのモデルはどちらも成人の使用にのみ適しているため、制限があります [4-5]。 成人のみに適していることに加えて、これらのモデルのほとんどは、体格指数（BMI）が 35 kg/m2 未満の非肥満集団向けに策定されており、肥満者の薬物動態の変化により、肥満者の正確なレベルを提供することができません。この人口。 肥満集団の薬物動態の変化により、患者は投与量が不正確になりやすくなり、それが意識を高めたり、麻酔が過剰に深くなって悪影響を引き起こす可能性があります[5-6]。 2014 年の最近まで、プロポフォールの一般的な薬物動態モデルが策定され、Eleveld モデルと名付けられました [2-3]。 健康なボランティアを活用して開発された以前のモデルと比較して、Eleveld モデルは、多様な患者グループと臨床症状を含む複数の研究からの薬物動態データを組み合わせて開発されました。 これにより、集約されたデータセットから単一の薬物動態モデルを定式化でき、血漿レベルをより正確に特定できるようになります。 オープンな TCI ウェブサイトで入手可能なデータが考慮され、非線形混合効果モデリング ソフトウェア (NONMEM) を使用して 3 コンパートメントの薬物動態モデルが作成され、身長 170 cm、体重 70 kg の非肥満の個人を参照しました。 ]。 この参照個人に基づいて、TIVA を受けている肥満患者と非肥満患者のさまざまなグループに関する複数のデータが収集され、アロメトリック スケーリングを通じて分析されました。 各コンパートメントの容積を推定するために数学的モデルが定式化され、Eleveld TCI モデルと呼ばれる患者の体重に基づく一般的な使用モデルが設計されました [2]。

Eleveld モデルは、TCI のマルチコンパートメント薬物動態モデルであり、各性別および体重の幅広い患者に適用されます。 この特定のモデルは、高齢者、小児、痩せ型、肥満の集団での使用にも適しています。[2、3]。

目的

これは、マレーシアの肥満人口に使用する Eleveld TCI モデルのパフォーマンス指標を評価および検証するための前向き研究です。 採用決定後、採用手続きを行います。

第 2 の目的 肥満集団における高レベル TCI モデルの血行力学的安定性を決定し、高レベル TCI モデルの BIS-プロポフォール相関を決定すること

仮説 肥満者の Eleveld TCI モデルの絶対パフォーマンス誤差の中央値は 20 ～ 40% の間である

帰無仮説 肥満者における高レベルの TCI モデルの絶対パフォーマンス誤差の中央値は他のモデルと同様であり、肥満者におけるプロポフォール レベルの正確な目標を提供することはできません。

材料と方法 これは英国MMCで行われた研究者主導の研究です。 研究者は被験者から十分な説明と書面による同意を得ます。 すべての医療機器は安全であるとみなされ、臨床対象者への使用が承認されています。

研究に適格な被験者が特定され、同意が得られた場合は、少なくとも 3 誘導心電図、非観血的血圧 (NIBP) モニタリング、および酸素飽和度 (SpO2) プローブの標準モニタリングが行われた状態で手術室に運ばれます。適用され、麻酔導入が始まります。

手術室では、TIVA 用の静脈アクセスが確立されます。 適切な麻酔深度を確保および誘導するためにバイスペクトルインデックスモニタリング（BIS）が取り付けられ、プロポフォールの用量を漸増しながら40〜60のレベルを維持しながら麻酔中モニタリングされます。 局所麻酔下で導入前に動脈ラインモニタリングが挿入され、採血や術中の血行動態モニタリングを支援します。 麻酔チームには、資格のある麻酔科医、訓練を受けた全身麻酔看護師、およびその他の必要なスタッフが含まれます。 この研究で使用される鎮痛剤は、継続性を確保するために三方弁を介して投与される TCI レミフェンタニルの形です。

麻酔導入は、TCI プロポフォールとレミフェンタニルの効果部位をそれぞれ 3 ～ 4 mcg/ml と 2 ng/ml の両方で開始し、BIS 測定値が 40 ～ 60 で意識不明になるまでプロポフォールを所望の効果まで漸増することで開始します。達成されました。 意識がなくなったら、挿管前に血行力学に影響がなく安定している場合は、レミフェンタニルの注入量を 8 ng/ml まで増量して交感神経の気道反射を鈍くし、手術中は手術の刺激に応じて調整します。 急速挿管による気管内挿管を促進するために、IV ロクロニウム 0.9 mg/kg が投与されます。 TCI プロポフォールは、手順全体を通じて 40 ～ 60 の BIS レベルを達成するように維持および設定されます。

導入後に血液サンプルを随時採取します。 それぞれ 3 ml の合計 6 つの血液サンプルを 5、10、20、30、40、60 の間隔で取得し、高速液体クロマトグラフィー法によってプロポフォール濃度を分析します。 プロポフォール レベルに最近変化があった場合は、血中プロポフォール レベルを平衡化するためにサンプリングが 3 分遅れます。

血液サンプルは EDTA チューブに入れて室温で最大 60 分間保存され、その後遠心分離され、血漿が凍結バイアルに移され、分析まで摂氏 -80 度で保存されます。

サンプルサイズの計算

アルファ値は 0.05 に設定され、研究の検出力は 80% になります。 サンプルサイズは、肥満成人における Eleveld モデルのプロポフォールレベルの偏りが 20% 未満であることを示した Vellinga らの研究に基づいて計算されています。 計算は次のとおりです。引用 (山根): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 ここで、ϭ 2 = 分散、e = 精度レベル、α 0.05 および 80% でのパワースタディで Z = 1.96 です。 n = (1.96) 2 (2.0) 2 /0.5 2 n = 32 10% のドロップアウト率を含むこの研究では、サンプルの合計サイズは 36 人の被験者になります。

統計的テスト:

すべてのデータ分析は、SPSS for Windows バージョン 25.0 (IBM Corp、米国ニューヨーク州アーモンク) を使用して実行されます。 結果は、必要に応じて、平均 ± 標準偏差、中央値 (四分位範囲)、または頻度 (パーセンテージ) として表示されます。 グループ間分析の場合は、独立した t 検定が使用され、データが歪んでいる場合はマン-ホイットニーの U 検定が適用されます。 定性的データ分析は、必要に応じてカイ二乗検定またはフィッシャー直接確率検定を使用して行われます。 p 値 <0.05 は、統計的に有意であるとみなされます。

参考文献

1. Z Al-Rifai、MBChB (優等) MPharm (優等) FRCA、D Mulvey、BSc (優等) MBBS MD FRCA、全静脈麻酔の原則: 全静脈麻酔使用の実践的側面、BJA Education、第 16 巻、第 8 号、8 月2016、ページ 276-280、https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. エレベルド、ダグラス J. PhD*;プルースト、ヨハネス H. PhD*;コルティネス、ルイス I. MD†;アブサロム、アンソニー R. MD*;ストライス、ミシェル M. R. F. MD*‡。 プロポフォールの汎用薬物動態モデル。 麻酔と鎮痛: 2014 年 6 月 - 第 118 巻 - 第 6 号 - p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R.、Hannivoort, L.N.、Introna, M.、Touw, D.J.、Absalom, A.R.、Eleveld, D.J.、および Struys, M.M. R.F. (2021)。 全身麻酔における高レベルのプロポフォール薬物動態-薬力学モデルの前向き臨床検証。 英国麻酔ジャーナル、126(2)、386-394。 https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. シュナイダーTW、ミントCF、ガンバスPL、アンドレセンC、グッデールDB、シェーファーSL、ヤングスEJ。 成人ボランティアにおけるプロポフォールの薬物動態に対する投与方法と共変量の影響。 麻酔科。 1998 年 5 月;88(5):1170-82。 DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006。 PMID: 9605675。
5. マーシュ B、ホワイト M、モートン N、ケニー GN。 薬物動態モデルによる小児へのプロポフォールの注入。 Br J アネス 1991;67:41-8
6. Cortínez LI、De la Fuente N、Eleveld DJ、Oliveros A、Crovari F、Sepulveda P、Ibacache M、Solari S. 肥満者におけるプロポフォール標的制御注入モデルのパフォーマンス: 薬物動態および薬力学的分析。 麻酔肛門。 2014 年 8 月;119(2):302-310。 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317。 PMID: 24977639。
7. ファン クラーリンゲン S、ディエプストラテン J、ピーターズ MY、デニール VH、ファン ラムショースト B、ウィーザー RJ、ファン ドンゲン EP、ダンホフ M、クニベ CA。 病的肥満患者におけるプロポフォールの集団薬物動態および薬力学。 クリン・ファーマコキネット 2011;50:739-50
8. アブサロム AR、マニ V、デ スメット T、ストライス MM。 プロポフォールを定義し、悪魔の詳細を解明するための薬物動態モデル。 Br J アネス 2009;103:26-37
9. ファン クラーリンゲン S、ディエプストラテン J、ピーターズ MY、デニール VH、ファン ラムショースト B、ウィーザー RJ、ファン ドンゲン EP、ダンホフ M、クニベ CA。 病的肥満患者におけるプロポフォールの集団薬物動態および薬力学。 クリン・ファーマコキネット 2011;50:739-50

10. 山根哲也、統計学入門、分析入門。 第2版 ニューヨーク：ハーパーとロウ、19歳

    。