Propofolin Eleveld TCI -mallin tuleva validointi Malesian lihavassa väestössä

Tutkimuskysymys 1. Onko uudempaa Eleveld TCI -mallia propofolille sovellettavissa Malesian lihavaan väestöön? 2. Mikä on bias-tason mitattu trough mediaani ennustusvirhe (MDAPE), kun sitä sovelletaan Malesian lihavaan yksilöön? Ongelmailmoitus

1. Kaakkois-Aasian lihavilla populaatioilla ei ole tehty tutkimusta
2. Useimmat tutkimukset keskittyvät väestöryhmään, joka on valkoihoista rotua, jolla on erilaiset feno- ja genotyypit verrattuna Aasian väestöön
3. Pyrimme vahvistamaan Eleveld TCI -mallin kehittäjien väitteen, jonka mukaan tämän mallin absoluuttisen ennustusvirheen mediaani on noin 20 % kaikissa populaatioiden alatyypeissä, jotka keskittyvät liikalihavaan väestöön.

JOHDANTO

Totaalinen suonensisäinen anestesia (TIVA) anestesian induktio- ja ylläpitoprosessi potilaille, joille tehdään kirurgisia toimenpiteitä ilman haihtuvien aineiden käyttöä. Hypnoottisia aineita ja opioideja voidaan käyttää apuna TIVA:n antamisessa. Yleisesti käytettyjä aineita ovat propofolin ja remifentaniilin yhteiskäyttö pääasiassa sen positiivisen synergistisen vaikutuksen ja alhaisen kontekstiherkän puoliintumisajan (CSHT) vuoksi. [1] TIVA tarjoaa monia edullisia ominaisuuksia verrattuna haihtuviin aineisiin, joihin kuuluu parempi palautumisprofiili, vähemmän leikkauksen jälkeistä pahoinvointia ja oksentelua ja se on ympäristöystävällisempi. [1] TIVA:n tavoitteena on varmistaa riittävä anestesian syvyys ja nopea toipuminen, ja siksi tämä yhdistelmä on ihanteellinen apuna anestesiatavoitteessamme. Näiden aineiden yleiset infuusiot ja ajoittaiset bolukset eivät välttämättä ole ihanteellisia, koska erilaiset potilasdemografiset tekijät vaikuttavat lääkkeiden eliminoitumisnopeuteen ja jakautumiseen järjestelmässä [2-3,7], joten kohdennettuja kontrolliinfuusioita (TCI) otettiin käytännössä käyttöön riittävän riittävän varmistamiseksi. pitoisuudet plasmassa anestesian induktiota ja ylläpitoa varten.

Siitä lähtien, kun Bristol-malli otettiin käyttöön propofoli-infuusioille vuonna 1988, erilaisia ​​TCI-pumppuja, jotka perustuvat erilaisiin farmakokineettisiin malleihin, on kehitetty ottamalla peräkkäisiä näytteitä terveiden vapaaehtoisten veren anestesia-ainetasoista erityyppisten farmakokineettisten mallien formuloimiseksi. Suosituimmat ja tällä hetkellä käytetyt TCI-mallit ovat Marsh ja Schneider, jotka antavat infuusionsa plasman ja vaikutuspaikan perusteella, mutta molemmilla malleilla on rajoituksensa, koska ne soveltuvat vain aikuisten käyttöön.[4-5] Sen lisäksi, että ne soveltuvat vain aikuisille, useimmat näistä malleista on suunniteltu ei-lihaville populaatioille, joiden painoindeksi (BMI) on alle 35 kg/m2, eivätkä ne pysty antamaan tarkkoja tasoja lihavilla yksilöillä johtuen muuttuneesta farmakokinetiikasta. tämä väestö. Lihavan väestön farmakokinetiikassa tapahtuvat muutokset voivat altistaa potilaat epätarkkuuksille annostuksessa, mikä voi johtaa tietoisuuteen tai liialliseen anestesian syvyyteen, mikä voi aiheuttaa haittavaikutuksia[5–6]. Viime aikoihin asti vuonna 2014 propofolille laadittiin yleinen farmakokineettinen malli, joka nimettiin Eleveld-malliksi[2-3]. Verrattuna aikaisempiin terveillä vapaaehtoisilla kehitettyihin malleihin Eleveld-malli kehitettiin yhdistämällä farmakokineettiset tiedot useista eri potilasryhmistä ja kliinisistä tiloista saaduista tutkimuksista. Tämä mahdollistaa yksittäisen farmakokineettisen mallin formuloinnin aggregoidusta tietojoukosta, mikä puolestaan ​​tarjoaa paremman plasmatasojen tunnistamisen. TCI:n avoimella verkkosivustolla saatavilla olevat tiedot otettiin huomioon, ja kolmiosastoinen farmakokineettinen malli luotiin käyttämällä nonlinear mix effects modeling software (NONMEM) ja viitattiin 170 cm pitkään ja 70 kg painavaan ei-lihavaan yksilöön[2,3 ]. Tämän vertailuhenkilön perusteella kerättiin useita tietoja, jotka koskivat erilaisia ​​lihavia ja ei-lihavia potilaita, joille tehtiin TIVA, ja analysoitiin allometrisen skaalauksen avulla. Matemaattiset mallit laadittiin arvioimaan kunkin osaston tilavuutta, ja potilaiden painoon perustuva yleinen käyttömalli, jota kutsuttiin Eleveld TCI -malliksi[2].

Eleveld-malli on TCI:n moniosastoinen farmakokineettinen malli, joka soveltuu laajaan valikoimaan kutakin sukupuolta ja painoisia potilaita. Tämä malli soveltuu käytettäväksi myös vanhuksille, lapsille, laihoille ja lihaville ihmisille.[2,3]

TAVOITE

Tämä on prospektiivinen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida ja validoida Eleveld TCI -mallin suorituskykyindeksi Malesian lihavassa väestössä. Rekrytointiprosessi suoritetaan, kun se on hyväksytty.

Toissijainen tavoite Määrittää tasoittuneen TCI-mallin hemodynaaminen stabiilius ja määrittää BIS-Propofol-korrelaatio Eleveld TCI -mallille lihavassa populaatiossa

Hypoteesi Eleveld TCI -mallin absoluuttisen suorituskyvyn mediaanivirhe lihavilla yksilöillä on 20-40 %.

Nollahypoteesi Tasapainotetun TCI-mallin absoluuttisen suorituskyvyn mediaanivirhe lihavilla yksilöillä on samanlainen kuin muissa malleissa, eikä se pysty tarjoamaan propofolitason tarkkaa kohdentamista lihavissa populaatioissa.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT Tämä on tutkijan aloitteesta UKMMC:ssä tehty tutkimus. Tutkija hankkii koehenkilöiltä tietoisen ja kirjallisen suostumuksen. Kaikkia lääkinnällisiä laitteita pidetään turvallisina ja hyväksyttyjä käytettäviksi kliinisissä kohteissa.

Tutkimukseen kelpaavat koehenkilöt tunnistetaan ja jos suostumus annetaan, heidät tuodaan leikkaussaliin vähintään kolmen kytkentäisen elektrokardiogrammin, non-invasiivisen verenpaineen (NIBP) seurannan ja happisaturaation (SpO2) -anturin standardin mukaisesti. ja anestesian induktio alkaa.

Leikkaussalissa TIVA:lle perustetaan suonensisäinen pääsy. Bispektrisen indeksin seuranta (BIS) liitetään varmistamaan ja ohjaamaan riittävä anestesian syvyys, ja sitä seurataan koko anestesian ajan pitäen tasoa 40-60 samalla kun propofoliannosta titrataan. Valtimolinjan monitorointi asetetaan ennen induktiota paikallispuudutuksessa auttamaan verinäytteen ottamisessa sekä hemodynaamisen seurannassa leikkauksen aikana. Anestesiatiimiin kuuluu pätevä anestesialääkäri, koulutettu yleisanestesiahoitaja ja muu tarvittava henkilökunta. Tutkimuksessa käytetty analgesia on TCI Remifentanil -valmisteena, joka annetaan kolmitieventtiilin kautta jatkuvuuden varmistamiseksi.

Anestesian induktio aloitetaan aloittamalla TCI Propofol ja Remifentanil käyttämällä vaikutuskohtaa pitoisuudella 3-4 mcg/ml ja 2 ng/ml, vastaavasti ja titraamalla propofoli haluttuun vaikutukseen, jotta saavutetaan BIS-lukema 40-60 ja tajuttomuus. on saavutettu. Kun tajuttomuus on saavutettu, remifentaniili-infuusio nostetaan 8 ng/ml:aan, jos hemodynamiikka on muuttumaton ja vakaa ennen intubaatiota, sympaattisten hengitystierefleksien tylsittämiseksi ja säädellään koko leikkauksen ajan riippuen kirurgisesta ärsykkeestä. IV rokuroniumia 0,9 mg/kg annetaan helpottamaan endotrakeaalista intubaatiota nopean sekvenssin intubaatiolla. TCI-propofolia ylläpidetään ja säädetään saavuttamaan BIS-taso 40-60 koko toimenpiteen ajan.

Verinäytteet otetaan induktion jälkeen. Yhteensä 6 3 ml:n verinäytettä otetaan 5,10,20,30,40,60 välein ja niistä analysoidaan propofolipitoisuus korkean erotuskyvyn nestekromatografiamenetelmällä. Jos propofolitasoa on muutettu äskettäin, näytteenotto viivästyy 3 minuutilla veren propofolitasojen tasapainottamiseksi.

Verinäytteitä säilytetään EDTA-putkissa huoneenlämpötilassa enintään 60 minuuttia, minkä jälkeen sentrifugoidaan ja plasma siirretään kryovialeihin ja säilytetään -80 celsiusasteen lämpötilassa analyysiin asti.

Otoskoon laskeminen

Alfa-arvoksi asetetaan 0,05 ja 80 % tutkimuksen tehosta. Otoskoko on laskettu Vellingan et al tutkimuksen perusteella, joka osoitti <20 % harhaa Eleveld-mallin propofolitasossa lihavien aikuisten viittauksessa. Laskelma on seuraava viittaus (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 jossa ϭ 2 = varianssi, e = tarkkuustaso ja Z = 1,96 arvolla α 0,05 ja tehotutkimus 80 %:lla. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Tässä tutkimuksessa, joka sisältää 10 %:n keskeyttämisprosentin, kokonaisotoskoko olisi 36 henkilöä.

Tilastollinen testi:

Kaikki data-analyysi suoritetaan käyttämällä SPSS for Windows -versiota 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Tulokset esitetään tarvittaessa keskiarvona ± keskihajonna, mediaani (neljännesten välinen alue) tai frekvenssi (prosentteina). Ryhmien välisessä analyysissä käytetään riippumatonta t-testiä, ja jos tiedot ovat vääristyneet, käytetään Mann-Whitney U -testiä. Kvalitatiivisen datan analyysi tehdään käyttämällä Chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä tarpeen mukaan. P-arvoa <0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

VIITTEET

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Suonen kokonaisanestesian periaatteet: suonensisäisen kokonaisanestesian käytännön näkökohdat, BJA Education, Volume 16, Issue 8, elokuu 2016, sivut 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. Propofolin yleiskäyttöinen farmakokineettinen malli. Anestesia ja analgesia: kesäkuu 2014 – osa 118 – numero 6 – s. 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J., & Struys, M. M. R. F. (2021). Eleveld-propofolin farmakokineettis-farmakodynaamisen mallin prospektiivinen kliininen validointi yleisanestesiassa. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Antotavan ja kovariaattien vaikutus propofolin farmakokinetiikkaan aikuisilla vapaaehtoisilla. Anestesiologia. 1998 toukokuu;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Farmakokineettiseen malliin perustuva propofoliinfuusio lapsilla. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Propofolin kohdekontrolloitujen infuusiomallien suorituskyky lihavilla: farmakokineettinen ja farmakodynaaminen analyysi. Anesth Analg. 2014 elokuu; 119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Propofolin populaatiofarmakokinetiikka ja farmakodynamiikka sairaalloisesti lihavilla potilailla. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Farmakokineettiset mallit propofolin määrittelemiseen ja paholaisen valaisemiseen yksityiskohdissa. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Propofolin populaatiofarmakokinetiikka ja farmakodynamiikka sairaalloisesti lihavilla potilailla. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Tilastot, johdanto-analyysi. 2. painos New York: Harper and Row, 19

    .