Prospectieve validatie van het Eleveld TCI-model voor propofol bij de Maleisische zwaarlijvige bevolking

Onderzoeksvraag 1. Is het nieuwere Eleveld TCI-model voor propofol toepasbaar bij de Maleisische zwaarlijvige bevolking? 2. Wat is het bias-niveau gemeten via de mediane voorspellingsfout (MDAPE) wanneer toegepast op de Maleisische zwaarlijvige persoon? Probleemstelling

1. Geen studie gedaan in Zuidoost-Aziatische zwaarlijvige bevolking
2. De meeste onderzoeken richten zich op een bevolkingsgroep van het blanke ras met verschillende fenotypes en genotypen in vergelijking met de Aziatische bevolking
3. We streven ernaar de bewering van de ontwikkelaars van het Eleveld TCI-model te valideren dat de mediane absolute voorspellingsfout van dit specifieke model ongeveer 20% is in alle subtypes van populaties gericht op de zwaarlijvige populatie

INVOERING

Totale intraveneuze anesthesie (TIVA) het proces van inductie en onderhoud van anesthesie voor patiënten die chirurgische ingrepen ondergaan zonder het gebruik van vluchtige stoffen. Hypnotica en opioïden kunnen worden gebruikt om te helpen bij de toediening van TIVA. Veelgebruikte middelen zijn onder meer het gecombineerde gebruik van propofol en remifentanil, voornamelijk vanwege het positieve synergetische effect en de lage contextgevoelige halfwaardetijd (CSHT). [1] TIVA biedt veel voordelige eigenschappen in tegenstelling tot vluchtige stoffen, waaronder een beter herstelprofiel, minder postoperatieve misselijkheid en braken en is milieuvriendelijker. [1] Het doel van TIVA is om te zorgen voor voldoende diepte van de anesthesie en snel herstel en daarom is deze combinatie ideaal om te helpen bij ons anesthesiedoel. Algemene infusies en intermitterende bolussen van deze middelen zijn misschien niet ideaal, aangezien verschillende demografische gegevens van de patiënt de snelheid van eliminatie en distributie van geneesmiddelen in het systeem beïnvloeden [2-3,7]. Daarom werden in de praktijk gerichte controle-infusies (TCI) geïntroduceerd om adequate plasmaconcentraties voor inductie en handhaving van anesthesie.

Sinds de introductie van het Bristol-model voor propofol-infusies in 1988, zijn verschillende TCI-pompen ontwikkeld op basis van verschillende farmacokinetische modellen door middel van sequentiële bemonstering van de niveaus van anestheticum in het bloed van gezonde vrijwilligers om de formulering van verschillende soorten farmacokinetische modellen mogelijk te maken. Het meest populaire en momenteel gebruikte TCI-model zijn de Marsh en de Schneider, die hun infusie toedienen op basis van respectievelijk plasma en effect-site, maar beide modellen hebben hun beperkingen omdat ze alleen geschikt zijn voor gebruik door volwassenen.[4-5] Behalve dat ze alleen geschikt zijn voor volwassenen, zijn de meeste van deze modellen geformuleerd voor de niet-zwaarlijvige populatie met een body mass index (BMI) van minder dan 35 kg/m2 en kunnen ze geen nauwkeurige niveaus geven bij zwaarlijvige personen vanwege de veranderde farmacokinetiek in deze bevolking. Veranderingen in de farmacokinetiek van de zwaarlijvige populatie kunnen patiënten vatbaar maken voor onnauwkeurige doseringen, wat kan leiden tot bewustzijn of overmatige diepte van anesthesie, wat nadelige effecten kan veroorzaken [5-6]. Tot voor kort, in 2014, werd een algemeen farmacokinetisch model voor propofol opgesteld, dat het Eleveld-model werd genoemd[2-3]. In vergelijking met eerdere modellen die zijn ontwikkeld door gebruik te maken van gezonde vrijwilligers, is het Eleveld-model ontwikkeld door farmacokinetische gegevens uit meerdere onderzoeken met diverse groepen patiënten en klinische aandoeningen te combineren. Dit maakt de formulering van een enkel farmacokinetisch model uit de geaggregeerde dataset mogelijk, wat op zijn beurt zorgt voor een betere identificatie van plasmaspiegels. Er werd rekening gehouden met de gegevens die beschikbaar zijn op de open TCI-website en er werd een farmacokinetisch model met drie compartimenten gemaakt met behulp van de niet-lineaire modelleringssoftware voor gemengde effecten (NONMEM) en er werd verwezen naar een persoon van 170 cm lang en 70 kg zonder obesitas [2,3 ]. Op basis van deze referentiepersoon werden meerdere gegevens verzameld en geanalyseerd met behulp van allometrische schaling van verschillende groepen zwaarlijvige en niet-zwaarlijvige patiënten die TIVA ondergingen. Er werden wiskundige modellen opgesteld om het volume van elk compartiment te schatten en er werd een model voor algemeen gebruik ontworpen, gebaseerd op het gewicht van de patiënten, het Eleveld TCI-model[2].

Het Eleveld-model is een farmacokinetisch model van TCI met meerdere compartimenten dat van toepassing is op een breed scala aan patiënten van elk geslacht en gewicht. Dit specifieke model is ook geschikt voor gebruik bij ouderen, kinderen, magere en zwaarlijvige populaties.[2,3]

OBJECTIEF

Dit is een prospectieve studie om de prestatie-index van het Eleveld TCI-model te evalueren en te valideren voor gebruik bij de zwaarlijvige bevolking in Maleisië. Het wervingsproces wordt uitgevoerd zodra het is goedgekeurd.

Secundair doel Het bepalen van de hemodynamische stabiliteit van het Eleveld TCI-model en het bepalen van de BIS-Propofol-correlatie van het Eleveld TCI-model in de obese populatie

Hypothese De mediane absolute prestatiefout van het Eleveld TCI-model bij zwaarlijvige personen ligt tussen 20-40%

Nulhypothese De mediane absolute prestatiefout van het Eleveld TCI-model bij zwaarlijvige personen is vergelijkbaar met andere modellen en is niet in staat om nauwkeurig te richten op het propofolgehalte in de zwaarlijvige populatie

MATERIALEN EN METHODEN Dit is een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek uitgevoerd in UKMMC. De onderzoeker zal geïnformeerde en schriftelijke toestemming van de proefpersonen verkrijgen. Alle medische hulpmiddelen worden als veilig beschouwd en goedgekeurd voor gebruik bij klinische onderwerpen.

Proefpersonen die in aanmerking komen voor het onderzoek zullen worden geïdentificeerd en als toestemming is gegeven, zullen ze naar de operatiekamer worden gebracht met standaard monitoring van ten minste een elektrocardiogram met 3 afleidingen, niet-invasieve bloeddruk (NIBP) monitoring en zuurstofverzadiging (SpO2) sonde toegepast, en inductie van anesthesie zal beginnen.

In de operatiekamer wordt een infuus gemaakt voor TIVA. Er zal een bispectrale indexmonitoring (BIS) worden bevestigd om de juiste diepte van de anesthesie te verzekeren en te begeleiden en wordt gedurende de hele anesthesie gecontroleerd, terwijl niveaus van 40-60 worden gehandhaafd terwijl de dosis propofol wordt getitreerd. Voorafgaand aan de inductie onder lokale anesthesie zal een arteriële lijnbewaking worden ingebracht om te helpen bij bloedafname en hemodynamische monitoring tijdens de operatie. Het anesthesieteam bestaat uit een gekwalificeerde anesthesist, een opgeleide algemene anesthesieverpleegkundige en ander noodzakelijk personeel. De analgesie die in de studie wordt gebruikt, is in de vorm van TCI Remifentanil, toegediend via een driewegklep om continuïteit te verzekeren.

Inductie van de anesthesie begint door de TCI Propofol en Remifentanil te starten met gebruik van de effectplaats met respectievelijk 3-4 mcg/ml en 2 ng/ml en titratie van propofol tot het gewenste effect om een ​​BIS-waarde van 40-60 te bereiken en bewusteloosheid te roepen. is bereikt. Zodra bewusteloosheid is bereikt, wordt de infusie van remifentanil verhoogd tot 8 ng/ml als de hemodynamica onaangetast en stabiel is voorafgaand aan intubatie, om de sympathische luchtwegreflexen af ​​te stompen en tijdens de operatie aangepast, afhankelijk van de chirurgische stimulus. IV rocuronium 0,9 mg/kg zal worden toegediend om endotracheale intubatie te vergemakkelijken via de rapid sequence intubatie. De TCI-propofol wordt gehandhaafd en ingesteld om gedurende de hele procedure een BIS-niveau van 40-60 te bereiken.

Na de inductie worden bloedmonsters genomen. Er worden in totaal 6 bloedmonsters van elk 3 ml genomen met intervallen van 5,10,20,30,40,60 en geanalyseerd op propofolconcentratie via de hogedrukvloeistofchromatografiemethode. Als er een recente wijziging van het propofolgehalte heeft plaatsgevonden, wordt de bemonstering met 3 minuten uitgesteld om equilibratie van de propofolgehalten in het bloed mogelijk te maken.

Bloedmonsters worden gedurende maximaal 60 minuten bij kamertemperatuur in EDTA-buisjes bewaard, gevolgd door centrifugatie en plasma overgebracht naar cryovials en bewaard bij een temperatuur van -80 graden Celsius tot analyse.

Berekening van de steekproefomvang

De alfawaarde is vastgesteld op 0,05 en 80% power van het onderzoek. De steekproefomvang is berekend op basis van een onderzoek van Vellinga et al. waaruit een afwijking van <20% in het propofolgehalte van het Eleveld-model bij obese volwassenen bleek. De berekening is als volgt citaat (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 waarbij ϭ 2 = variantie, e = precisieniveau, en Z = 1,96 bij α 0,05 en vermogensstudie bij 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Voor dit onderzoek met een uitvalpercentage van 10% zou de totale steekproefomvang 36 proefpersonen zijn.

Statistische toets:

Alle gegevensanalyse wordt uitgevoerd met behulp van SPSS voor Windows versie 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, VS). De resultaten worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie, mediaan (interkwartielbereik) of frequentie (percentages), indien van toepassing. Voor analyse tussen groepen wordt een onafhankelijke t-toets gebruikt en als de gegevens scheef zijn, wordt de Mann-Whitney U-toets toegepast. De kwalitatieve gegevensanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van de Chi-kwadraattoets of Fisher exact-toets, naargelang het geval. Een p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

REFERENTIES

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principes van totale intraveneuze anesthesie: praktische aspecten van het gebruik van totale intraveneuze anesthesie, BJA Education, Volume 16, Issue 8, augustus 2016, pagina's 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, dr. Johannes H.*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M.R.F. MD*‡. Een farmacokinetisch model voor algemeen gebruik voor Propofol. Anesthesie en analgesie: juni 2014 - Jaargang 118 - Nummer 6 - p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L.N., Introna, M., Touw, D.J., Absalom, A.R., Eleveld, D.J., & Struys, M.M.R.F. (2021). Prospectieve klinische validatie van het farmacokinetisch-farmacodynamische model van Eleveld propofol in algemene anesthesie. British Journal of anesthesie, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. De invloed van de wijze van toediening en covariaten op de farmacokinetiek van propofol bij volwassen vrijwilligers. Anesthesiologie. 1998 mei;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Moeras B, Witte M, Morton N, Kenny GN. Farmacokinetische modelgestuurde infusie van propofol bij kinderen. Br J. Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Prestaties van propofol-doelgecontroleerde infusiemodellen bij obesitas: farmacokinetische en farmacodynamische analyse. Anest Analg. 2014 aug;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populatiefarmacokinetiek en farmacodynamiek van propofol bij patiënten met morbide obesitas. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Farmacokinetische modellen voor propofol-definiëren en verhelderen van de duivel in het detail. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populatiefarmacokinetiek en farmacodynamiek van propofol bij patiënten met morbide obesitas. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistieken, een inleidende analyse. 2e druk. New York: Harper en Row, 19

    .