Prospektivní ověření modelu Eleveld TCI pro propofol u malajské obézní populace

Výzkumná otázka 1. Je novější model Eleveld TCI pro propofol použitelný v malajské obézní populaci? 2. Jaká je úroveň zkreslení naměřená prostřednictvím střední chyby predikce (MDAPE) při aplikaci na malajského obézního jedince? Problémové prohlášení

1. U obézní populace v jihovýchodní Asii nebyla provedena žádná studie
2. Většina studií se zaměřuje na skupinu populace, která je kavkazské rasy s odlišným fenotypem a genotypy ve srovnání s asijskou populací.
3. Naším cílem je potvrdit tvrzení vývojářů modelu Eleveld TCI, že střední absolutní chyba predikce tohoto konkrétního modelu je přibližně 20 % ve všech podtypech populací zaměřených na obézní populaci.

ÚVOD

Totální intravenózní anestezie (TIVA) proces navození a udržení anestezie u pacientů podstupujících chirurgický výkon bez použití těkavých látek. Hypnotika a opioidy mohou být použity jako pomoc při podávání TIVA. K běžně používaným činidlům patří použití kombinovaného použití propofolu a remifentanilu především kvůli jeho pozitivnímu synergickému účinku a jeho nízkému kontextově citlivému poločasu (CSHT). [1] TIVA nabízí mnoho výhodných vlastností na rozdíl od těkavých látek, které zahrnují lepší profil zotavení, menší pooperační nevolnost a zvracení a jsou šetrnější k životnímu prostředí. [1] Cílem TIVA je zajistit přiměřenou hloubku anestezie a rychlé zotavení, a proto je tato kombinace ideální k dosažení našeho cíle v oblasti anestezie. Obecné infuze a intermitentní bolusy těchto látek nemusí být ideální, protože různé demografické údaje pacientů ovlivňují rychlost eliminace a distribuce léků v systému [2–3,7], a proto byly v praxi zavedeny cílené kontrolní infuze (TCI), aby byla zajištěna adekvátní plazmatické koncentrace pro navození a udržení anestezie.

Od zavedení Bristolského modelu pro infuze propofolu v roce 1988 byly vyvinuty různé TCI pumpy založené na různých farmakokinetických modelech prostřednictvím sekvenčního vzorkování hladin krevních anestetických činidel zdravých dobrovolníků, aby bylo možné formulovat různé typy farmakokinetických modelů. Nejoblíbenějším a v současnosti používaným modelem TCI jsou Marsh a Schneider, které podávají infuzi na základě plazmy a místa účinku, avšak oba tyto modely mají svá omezení, protože jsou vhodné pouze pro dospělé.[4-5] Kromě toho, že jsou vhodné pouze pro dospělé, většina z těchto modelů je formulována pro neobézní populaci s indexem tělesné hmotnosti (BMI) nižším než 35 kg/m2 a není schopna poskytnout přesné hladiny u obézních jedinců kvůli změněné farmakokinetice tato populace. Změny ve farmakokinetice obézní populace mohou pacienty predisponovat k nepřesnostem v dávkování, které mohou vést k uvědomění si nebo k nadměrné hloubce anestezie, což může mít nežádoucí účinky[5-6]. Donedávna v roce 2014 byl formulován obecný farmakokinetický model pro propofol a byl pojmenován Eleveldův model[2-3]. Ve srovnání s předchozími modely vyvinutými s využitím zdravých dobrovolníků byl Eleveld model vyvinut kombinací farmakokinetických dat z mnoha studií zahrnujících různé skupiny pacientů a klinických stavů. To umožňuje formulovat jediný farmakokinetický model ze souboru agregovaných dat, což zase poskytuje lepší identifikaci hladin v plazmě. Údaje dostupné na otevřené webové stránce TCI byly vzaty v úvahu a pomocí softwaru pro modelování nelineárních smíšených efektů (NONMEM) byl vytvořen tříkompartmentový farmakokinetický model, který byl vztažen k neobéznímu jedinci o výšce 170 cm a hmotnosti 70 kg[2,3] ]. Na základě tohoto referenčního jedince byla shromážděna a analyzována pomocí alometrického škálování četná data zahrnující různé skupiny obézních a neobézních pacientů podstupujících TIVA. Byly vytvořeny matematické modely pro odhad objemu každého kompartmentu a byl navržen obecný model použití založený na hmotnosti pacientů nazvaný Eleveld TCI Model[2].

Eleveldův model je multikompartmentový farmakokinetický model TCI, který se vztahuje na širokou škálu pacientů každého pohlaví a hmotnosti. Tento konkrétní model je také vhodný pro použití u starší, dětské, hubené a obézní populace.[2,3]

OBJEKTIVNÍ

Toto je prospektivní studie k vyhodnocení a ověření výkonnostního indexu modelu Eleveld TCI pro použití u obézní populace v Malajsii. Proces náboru bude proveden po schválení.

Sekundární cíl Stanovit hemodynamickou stabilitu modelu Eleveld TCI a určit korelaci BIS-Propofol modelu Eleveld TCI u obézní populace

Hypotéza Medián absolutní chyby výkonu Eleveld TCI modelu u obézních jedinců je mezi 20-40 %

Nulová hypotéza Střední absolutní chyba výkonu modelu Eleveld TCI u obézních jedinců je podobná jako u jiných modelů a není schopna poskytnout přesné zacílení hladiny propofolu u obézní populace.

MATERIÁLY A METODY Toto je výzkumem zahájená studie provedená v UKMMC. Zkoušející získá od subjektů informovaný a písemný souhlas. Všechny zdravotnické prostředky jsou považovány za bezpečné a schválené pro použití u klinických subjektů.

Subjekty, které jsou způsobilé pro studii, budou identifikovány a v případě souhlasu budou přivedeny na operační sál se standardním monitorováním alespoň 3svodového elektrokardiogramu, neinvazivním monitorováním krevního tlaku (NIBP) a sondou saturace kyslíkem (SpO2). aplikována a zahájí se navození anestezie.

Na operačním sále bude zaveden intravenózní přístup pro TIVA. Bude připojeno monitorování bispektrálního indexu (BIS) pro zajištění a vedení adekvátní hloubky anestezie a bude monitorováno po celou dobu anestezie při zachování hladin 40-60 při titraci dávky propofolu. Před indukcí v lokální anestezii bude zavedeno monitorování arteriální linie, které napomůže odběru krve a hemodynamickému monitorování během operace. Anesteziologický tým bude zahrnovat kvalifikovaného anesteziologa, vyškolenou všeobecnou anesteziologickou sestru a další nezbytný personál. Analgetika použitá ve studii je ve formě TCI Remifentanil podávaného přes třícestný ventil, aby byla zajištěna kontinuita.

Navození anestezie bude zahájeno zahájením TCI propofolu a remifentanilu s využitím místa účinku při 3-4 mcg/ml a 2 ng/ml v daném pořadí a titrací propofolu na požadovaný účinek, aby bylo dosaženo hodnoty BIS 40-60 a bezvědomí. bylo dosaženo. Jakmile je dosaženo bezvědomí, infuze remifentanilu se zvýší až na 8 ng/ml, pokud je hemodynamika před intubací neovlivněná a stabilní, aby se otupily sympatické reflexy dýchacích cest a upravily se během operace v závislosti na chirurgickém stimulu. IV bude podáváno rokuronium 0,9 mg/kg k usnadnění endotracheální intubace prostřednictvím rychlé sekvence intubace. TCI propofol je udržován a nastaven tak, aby během procedury bylo dosaženo úrovně BIS 40-60.

Po indukci budou odebrány vzorky krve. Celkem bude odebráno 6 krevních vzorků po 3 ml v intervalech 5,10,20,30,40,60, které budou analyzovány na koncentraci propofolu metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Pokud došlo k nedávné změně hladiny propofolu, bude odběr vzorků odložen o 3 minuty, aby byla umožněna rovnováha hladin propofolu v krvi.

Vzorky krve budou skladovány v EDTA zkumavkách při pokojové teplotě po dobu maximálně 60 minut a následuje centrifugace a plazma přenesena do kryozkumavek a skladována při teplotě -80 stupňů Celsia až do analýzy.

Výpočet velikosti vzorku

Hodnota alfa je nastavena na 0,05 a 80 % výkonu studie. Velikost vzorku je vypočtena na základě studie Vellinga et al, která prokázala <20% vychýlení hladiny propofolu v Eleveldově modelu u obézních dospělých citací. Výpočet je následující citace (Yamane): n = Z2ϭ2/e2 kde ϭ2 = rozptyl, e = úroveň přesnosti a Z = 1,96 při a 0,05 a výkonová studie při 80 %. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Pro tuto studii, která zahrnuje 10% míru předčasného ukončení, by celková velikost vzorku byla 36 subjektů.

Statistický test:

Veškerá analýza dat bude provedena pomocí SPSS pro Windows verze 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Výsledky budou prezentovány jako průměr ± standardní odchylka, medián (mezikvartilní rozmezí) nebo frekvence (procenta), kde je to vhodné. Pro meziskupinovou analýzu bude použit nezávislý t-test a pokud jsou data zkreslená, použije se Mann-Whitney U test. Kvalitativní analýza dat bude provedena pomocí Chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu podle potřeby. P-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou.

REFERENCE

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principy totální nitrožilní anestezie: praktické aspekty použití totální nitrožilní anestezie, BJA Education, Volume 16, Issue 8, August 2016, strany 276–280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. Obecný farmakokinetický model pro propofol. Anesthesia & Analgesia: Červen 2014 – Volume 118 – Issue 6 – p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.00000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J., & Struys, M. M. R. F. (2021). Prospektivní klinická validace farmakokineticko-farmakodynamického modelu Eleveld propofolu v celkové anestezii. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Vliv způsobu podání a kovariát na farmakokinetiku propofolu u dospělých dobrovolníků. Anesteziologie. 1998 květen;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, bílý M, Morton N, Kenny GN. Infuze propofolu u dětí řízená farmakokinetickým modelem. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Výkon propofolových cílově řízených infuzních modelů u obézních: farmakokinetická a farmakodynamická analýza. Anesth Analg. Srpen 2014;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populační farmakokinetika a farmakodynamika propofolu u morbidně obézních pacientů. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Farmakokinetické modely pro definování propofolu a detailní osvětlení ďábla. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populační farmakokinetika a farmakodynamika propofolu u morbidně obézních pacientů. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistics, An Úvodní analýza. 2. vyd. New York: Harper and Row, 19

    .