Проспективная валидация модели Eleveled TCI для пропофола у населения Малайзии с ожирением

Исследовательский вопрос 1. Применима ли новая модель Eleveld TCI для пропофола к малазийскому населению, страдающему ожирением? 2. Каков уровень систематической ошибки, измеренный через медианную ошибку прогноза (MDAPE) применительно к малазийскому человеку с ожирением? Постановка задачи

1. Исследование среди населения Юго-Восточной Азии с ожирением не проводилось.
2. Большинство исследований сосредоточено на группе населения европеоидной расы с разными фенотипами и генотипами по сравнению с азиатским населением.
3. Мы стремимся подтвердить утверждение разработчиков модели Eleveld TCI о том, что средняя абсолютная ошибка прогноза этой конкретной модели составляет примерно 20% во всех подтипах населения, уделяя особое внимание населению с ожирением.

ВВЕДЕНИЕ

Тотальная внутривенная анестезия (ТИВА) процесс индукции и поддержания анестезии у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам без использования летучих агентов. Снотворные средства и опиоиды могут быть использованы для облегчения введения TIVA. Обычно используемые агенты включают комбинированное использование пропофола и ремифентанила, в основном из-за его положительного синергетического эффекта и его низкого контекстно-зависимого периода полураспада (CSHT). [1] TIVA обладает многими преимуществами по сравнению с летучими агентами, которые включают лучший профиль восстановления, меньшую послеоперационную тошноту и рвоту и более безопасны для окружающей среды. [1] Целью TIVA является обеспечение адекватной глубины анестезии и быстрого восстановления, и поэтому эта комбинация идеально подходит для достижения нашей цели анестезии. Общие инфузии и прерывистые болюсы этих препаратов могут быть не идеальными, поскольку различные демографические характеристики пациентов влияют на скорость элиминации и распределения лекарств в организме [2-3,7], поэтому на практике были введены целевые контрольные инфузии (TCI) для обеспечения адекватного концентрации в плазме для индукции и поддержания анестезии.

С момента введения Бристольской модели для инфузий пропофола в 1988 году были разработаны различные помпы TCI, основанные на различных фармакокинетических моделях, путем последовательного отбора проб уровней анестетика в крови здоровых добровольцев, что позволило разработать различные типы фармакокинетических моделей. Наиболее популярными и используемыми в настоящее время моделями TCI являются Marsh и Schneider, которые вводят инфузию на основе плазмы и места воздействия соответственно, однако обе эти модели имеют свои ограничения, поскольку они подходят только для использования взрослыми. Помимо того, что они подходят только для взрослых, большинство этих моделей разработаны для населения без ожирения с индексом массы тела (ИМТ) менее 35 кг/м2 и не могут обеспечить точные уровни для людей с ожирением из-за измененной фармакокинетики в это население. Изменения фармакокинетики у пациентов с ожирением могут предрасполагать пациентов к неточностям дозирования, что может привести к осознанию или чрезмерной глубине анестезии, что может вызвать побочные эффекты [5-6]. До недавнего времени в 2014 году была сформулирована общая фармакокинетическая модель пропофола, которая получила название модели Eleveld [2-3]. По сравнению с предыдущими моделями, разработанными с использованием здоровых добровольцев, модель Eleveld была разработана путем объединения фармакокинетических данных из нескольких исследований с участием различных групп пациентов и клинических состояний. Это позволяет сформулировать единую фармакокинетику из агрегированного набора данных, что, в свою очередь, обеспечивает лучшую идентификацию уровней в плазме. Были приняты во внимание данные, доступные на открытом веб-сайте TCI, и была создана трехкомпонентная фармакокинетическая модель с использованием программного обеспечения для моделирования нелинейных смешанных эффектов (NONMEM) для человека ростом 170 см и весом 70 кг без ожирения [2,3]. ]. На основе этого эталонного человека были собраны и проанализированы многочисленные данные о различных группах пациентов с ожирением и без ожирения, подвергающихся TIVA, с помощью аллометрического масштабирования. Были сформулированы математические модели для оценки объема каждого отсека, а модель общего назначения, основанная на весе пациентов, была разработана под названием Eleveld TCI Model[2].

Модель Eleveld — это многокомпонентная фармакокинетическая модель TCI, которая применима к широкому кругу пациентов любого пола и веса. Эта конкретная модель также подходит для использования в пожилом возрасте, педиатрическом, худощавом и тучном населении.[2,3]

ЦЕЛЬ

Это проспективное исследование для оценки и проверки индекса эффективности модели Eleveld TCI для использования у населения с ожирением в Малайзии. Процесс найма будет осуществляться после утверждения.

Второстепенная цель Определить гемодинамическую стабильность модели Eleveled TCI и определить корреляцию BIS-пропофол модели Eleveled TCI у пациентов с ожирением.

Гипотеза Средняя абсолютная погрешность модели Eleveld TCI у людей с ожирением составляет 20-40%.

Нулевая гипотеза Медианная абсолютная ошибка производительности модели с повышенным уровнем TCI у людей с ожирением аналогична другим моделям и не может обеспечить точное определение уровня пропофола у людей с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Это исследование, инициированное исследователем, проведенное в UKMMC. Информированное и письменное согласие будет получено от субъектов исследователем. Все медицинские устройства считаются безопасными и одобрены для использования в клинических условиях.

Субъекты, подходящие для исследования, будут определены, и, если будет дано согласие, они будут доставлены в операционную со стандартным мониторингом как минимум 3-х отведенной электрокардиограммы, неинвазивного мониторинга артериального давления (НИАД) и датчика насыщения кислородом (SpO2). применяется, и индукция анестезии начнется.

В операционной будет установлен внутривенный доступ для TIVA. Мониторинг биспектрального индекса (BIS) будет прикреплен для обеспечения и контроля адекватной глубины анестезии и будет контролироваться на протяжении всей анестезии, поддерживая уровни 40-60 при титровании дозы пропофола. Мониторинг артериальной линии будет проведен перед индукцией под местной анестезией, чтобы помочь в заборе крови, а также гемодинамическом мониторинге во время операции. В состав анестезиологической бригады входят квалифицированный анестезиолог, обученная медсестра общей анестезии и другой необходимый персонал. Анальгезия, используемая в исследовании, представляет собой ремифентанил TCI, вводимый через трехходовой клапан для обеспечения непрерывности.

Индукция анестезии начинается с введения TCI пропофола и ремифентанила с использованием в месте воздействия 3–4 мкг/мл и 2 нг/мл соответственно и титрования пропофола до желаемого эффекта до достижения показателя BIS 40–60 и потери сознания до вызова. было достигнуто. После потери сознания инфузия ремифентанила увеличивается до 8 нг/мл, если гемодинамика не нарушена и стабильна до интубации, чтобы притупить симпатические рефлексы дыхательных путей и корректируется во время операции в зависимости от хирургического стимула. Внутривенно будет вводиться рокуроний 0,9 мг/кг для облегчения эндотрахеальной интубации посредством быстрой последовательной интубации. TCI пропофол поддерживается и устанавливается для достижения уровня BIS 40-60 на протяжении всей процедуры.

Образцы крови будут взяты после индукции. Всего будет получено 6 образцов крови по 3 мл каждый с интервалами 5, 10, 20, 30, 40, 60 и проанализировано на концентрацию пропофола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Если недавно было произведено изменение уровня пропофола, отбор проб будет отложен на 3 минуты, чтобы обеспечить уравновешивание уровней пропофола в крови.

Образцы крови будут храниться в пробирках с ЭДТА при комнатной температуре не более 60 минут, после чего центрифугирование и плазма переносятся в криопробирки и хранятся при температуре -80 градусов Цельсия до проведения анализа.

Расчет размера выборки

Значение альфа установлено на уровне 0,05 и мощности исследования 80%. Размер выборки рассчитан на основе исследования Vellinga et al., которое показало <20% погрешность в уровне пропофола модели Eleveld у взрослых с ожирением. Расчет выглядит следующим образом (цитата Яманэ): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 , где ϭ 2 = дисперсия, e = уровень точности и Z = 1,96 при α 0,05 и мощности исследования при 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Для этого исследования, включающего 10% отсева, общий размер выборки составит 36 субъектов.

Статистический тест:

Весь анализ данных будет выполняться с использованием SPSS для Windows версии 25.0 (IBM Corp, Армонк, Нью-Йорк, США). Результаты будут представлены как среднее ± стандартное отклонение, медиана (межквартильный размах) или частота (в процентах), где это уместно. Для межгруппового анализа будет использоваться независимый t-критерий, а если данные искажены, будет применен U-критерий Манна-Уитни. Качественный анализ данных будет проводиться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Значение p <0,05 будет считаться статистически значимым.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Z Al-Rifai, MBChB (с отличием) MPharm (с отличием) FRCA, D Mulvey, BSc (с отличием) MBBS MD FRCA, Принципы тотальной внутривенной анестезии: практические аспекты использования тотальной внутривенной анестезии, BJA Education, Volume 16, Issue 8, August 2016 г., страницы 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Элевелд, Дуглас Дж., доктор философии*; Прост, Йоханнес Х. доктор философии *; Кортинес, Луис И., доктор медицины †; Авессалом, Энтони Р., доктор медицины *; Струйс, Мишель М.Р.Ф., доктор медицины *‡. Фармакокинетическая модель общего назначения для пропофола. Анестезия и обезболивание: июнь 2014 г. — Том 118 — Выпуск 6 — стр. 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.00000000000000165
3. Веллинга, Р., Ханнивоорт, Л.Н., Интрона, М., Таув, Д.Дж., Абсалом, А.Р., Элевельд, Д.Дж., и Струйс, М.М.Р.Ф. (2021). Проспективная клиническая валидация фармакокинетической фармакодинамической модели пропофола Eleveld при общей анестезии. Британский журнал анестезии, 126 (2), 386–394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Шнидер Т.В., Минто К.Ф., Гамбус П.Л., Андресен С., Гудейл Д.Б., Шафер С.Л., Янгс Э.Дж. Влияние способа введения и ковариатов на фармакокинетику пропофола у взрослых добровольцев. Анестезиология. 1998 май; 88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Марш Б., Уайт М., Мортон Н., Кенни Г.Н. Фармакокинетическая модель инфузии пропофола у детей. Бр Дж. Анаст 1991; 67: 41-8
6. Кортинес Л.И., Де ла Фуэнте Н., Элевелд Д.Дж., Оливерос А., Кровари Ф., Сепульведа П., Ибакаче М., Солари С. Эффективность моделей инфузии пропофола с целевым контролем у пациентов с ожирением: фармакокинетический и фармакодинамический анализ. Анест Анальг. 2014 г., август; 119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. ван Кралинген С., Дипстратен Дж., Петерс М.Ю., Денир В.Х., ван Рамсхорст Б., Визер Р.Дж., ван Донген Е.П., Данхоф М., Книббе К.А. Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика пропофола у пациентов с морбидным ожирением. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Абсалом А.Р., Мани В., Де Смет Т., Струйс М.М. Фармакокинетические модели для определения пропофола и освещения деталей. Бр Дж. Анаст 2009; 103: 26–37.
9. ван Кралинген С., Дипстратен Дж., Петерс М.Ю., Денир В.Х., ван Рамсхорст Б., Визер Р.Дж., ван Донген Е.П., Данхоф М., Книббе К.А. Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика пропофола у пациентов с морбидным ожирением. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Ямане Т. Статистика, вводный анализ. 2-е изд. Нью-Йорк: Харпер и Роу, 19 лет.

    .