Validação Prospectiva do Modelo Eleveld TCI para Propofol na População Obesa da Malásia

Questão de pesquisa 1. O modelo Eleveld TCI mais recente para propofol é aplicável na população obesa da Malásia? 2. Qual é o nível de viés medido pelo erro mediano de previsão (MDAPE) quando aplicado ao indivíduo obeso malaio? Declaração do problema

1. Nenhum estudo realizado na população obesa do Sudeste Asiático
2. A maioria dos estudos se concentra em um grupo de população de raça caucasiana com diferentes fenótipos e genótipos em comparação com a população asiática
3. Nosso objetivo é validar a afirmação dos desenvolvedores do modelo Eleveld TCI de que o erro de previsão absoluto mediano desse modelo específico é de aproximadamente 20% em todos os subtipos de populações com foco na população obesa

INTRODUÇÃO

Anestesia intravenosa total (TIVA) o processo de indução e manutenção da anestesia para pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos sem o uso de agentes voláteis. Agentes hipnóticos e opioides podem ser utilizados para auxiliar na administração de TIVA. Os agentes comumente usados ​​incluem o uso combinado de propofol e remifentanil, principalmente devido ao seu efeito sinérgico positivo e ao seu baixo tempo de meia-vida sensível ao contexto (CSHT). [1] O TIVA oferece muitas propriedades vantajosas em contraste com os agentes voláteis, que incluem melhor perfil de recuperação, menos náuseas e vômitos pós-operatórios e é mais ambientalmente seguro. [1] O objetivo da TIVA é garantir profundidade adequada de anestesia e recuperação rápida e, portanto, essa combinação é ideal para auxiliar em nosso objetivo anestésico. Infusões gerais e bolus intermitentes desses agentes podem não ser ideais, pois diferentes dados demográficos do paciente influenciam a taxa de eliminação e distribuição de medicamentos no sistema [2-3,7], portanto, infusões de controle direcionadas (TCI) foram introduzidas na prática para garantir concentrações plasmáticas para indução e manutenção da anestesia.

Desde a introdução do Modelo Bristol para infusões de propofol em 1988, várias bombas TCI baseadas em diferentes modelos farmacocinéticos foram desenvolvidas por meio da amostragem sequencial dos níveis de agente anestésico no sangue de voluntários saudáveis ​​para permitir a formulação de diferentes tipos de modelos farmacocinéticos. Os modelos TCI mais populares e usados ​​atualmente são o Marsh e o Schneider, que administram sua infusão com base no plasma e no local de efeito, respectivamente. No entanto, ambos os modelos têm suas limitações, pois são adequados apenas para uso adulto.[4-5] Além de serem adequados apenas para adultos, a maioria desses modelos é formulada para a população não obesa com índice de massa corporal (IMC) inferior a 35 kg/m2 e não consegue fornecer níveis precisos em indivíduos obesos devido à farmacocinética alterada em esta população. Alterações na farmacocinética da população obesa podem predispor os pacientes a imprecisões de dosagem, o que pode levar à consciência ou profundidade excessiva da anestesia, o que pode causar efeitos adversos [5-6]. Até recentemente, em 2014, um modelo farmacocinético geral para propofol foi formulado e foi denominado modelo Eleveld [2-3]. Comparando com modelos anteriores desenvolvidos utilizando voluntários saudáveis, o modelo Eleveld foi desenvolvido combinando dados farmacocinéticos de múltiplos estudos envolvendo diversos grupos de pacientes e condições clínicas. Isso permite a formulação de um único modelo farmacocinético a partir do conjunto de dados agregados que, por sua vez, fornece uma melhor identificação dos níveis plasmáticos. Os dados disponíveis no site TCI aberto foram levados em consideração e um modelo farmacocinético de três compartimentos foi criado usando o software de modelagem de efeitos mistos não lineares (NONMEM) e foi referenciado a um indivíduo não obeso de 170 cm de altura e 70 kg [2,3 ]. Com base nesse indivíduo de referência, vários dados envolvendo vários grupos de pacientes obesos e não obesos submetidos à TIVA foram coletados e analisados ​​por escala alométrica. Modelos matemáticos foram formulados para estimar o volume de cada compartimento e um modelo de uso geral baseado no peso dos pacientes foi projetado, denominado Eleveld TCI Model [2].

O modelo Eleveld é um modelo farmacocinético multicompartimental de TCI que se aplica a uma ampla gama de pacientes de cada sexo e peso. Esse modelo específico também é adequado para uso em populações idosas, pediátricas, magras e obesas.[2,3]

OBJETIVO

Este é um estudo prospectivo para avaliar e validar o índice de desempenho do modelo Eleveld TCI para uso na população obesa na Malásia. O processo de recrutamento será feito uma vez aprovado.

Objetivo Secundário Determinar a estabilidade hemodinâmica do modelo Eleveld TCI e determinar a correlação BIS-Propofol do modelo Eleveld TCI na população obesa

Hipótese O erro médio de desempenho absoluto do modelo Eleveld TCI em indivíduos obesos está entre 20-40%

Hipótese Nula O erro médio de desempenho absoluto do modelo TCI nivelado em indivíduos obesos é semelhante a outros modelos e é incapaz de fornecer direcionamento preciso do nível de propofol na população obesa

MATERIAIS E MÉTODOS Este é um estudo iniciado pelo investigador feito no UKMMC. O consentimento informado e por escrito será obtido dos participantes pelo investigador. Todos os dispositivos médicos são considerados seguros e aprovados para uso em assuntos clínicos.

Os indivíduos elegíveis para o estudo serão identificados e, se o consentimento for dado, serão levados ao centro cirúrgico com monitoramento padrão de pelo menos um eletrocardiograma de 3 derivações, monitoramento não invasivo da pressão arterial (NIBP) e sonda de saturação de oxigênio (SpO2). aplicada e a indução da anestesia começará.

No bloco operatório será estabelecido acesso intravenoso para TIVA. Um monitoramento do índice biespectral (BIS) será anexado para garantir e orientar a profundidade adequada da anestesia e monitorado durante a anestesia mantendo níveis de 40-60 enquanto titulação da dose de propofol. Um monitoramento de linha arterial será inserido antes da indução sob anestesia local para auxiliar na coleta de sangue, bem como no monitoramento hemodinâmico intraoperatório. A equipe de anestesia incluirá um anestesista qualificado, uma enfermeira de anestesia geral treinada e outros funcionários necessários. A analgesia utilizada no estudo é na forma de TCI Remifentanil administrado por meio de uma válvula de três vias para garantir a continuidade.

A indução da anestesia começará iniciando o TCI Propofol e Remifentanil utilizando o local de efeito em 3-4 mcg/ml e 2 ng/ml, respectivamente, e titulação do propofol até o efeito desejado para obter uma leitura BIS de 40-60 e inconsciência para chamar foi alcançado. Uma vez obtida a inconsciência, a infusão de remifentanil é aumentada até 8 ng/ml se a hemodinâmica não for afetada e estiver estável antes da intubação, para atenuar os reflexos simpáticos das vias aéreas e ajustar durante a cirurgia, dependendo do estímulo cirúrgico. Rocurônio IV 0,9 mg/kg será administrado para facilitar a intubação endotraqueal por meio da intubação de sequência rápida. O TCI propofol é mantido e definido para atingir um nível de BIS de 40-60 durante todo o procedimento.

Amostras de sangue serão coletadas após a indução. Um total de 6 amostras de sangue de 3 ml cada serão obtidas em intervalos de 5,10,20,30,40,60 serão obtidas e analisadas quanto à concentração de propofol através do método de cromatografia líquida de alta eficiência. Se houver uma alteração recente no nível de propofol, a amostragem será atrasada em 3 minutos para permitir o equilíbrio dos níveis de propofol no sangue.

As amostras de sangue serão armazenadas em tubos de EDTA em temperatura ambiente por no máximo 60 minutos e seguidas de centrifugação e o plasma transferido para criotubos e armazenado em temperatura de -80 graus Celsius até a análise.

Cálculo do tamanho da amostra

O valor alfa é definido em 0,05 e 80% de poder do estudo. O tamanho da amostra é calculado com base no estudo de Vellinga et al, que mostrou viés <20% no nível de propofol do modelo Eleveld na citação de adultos obesos. O cálculo é a seguinte citação (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 onde ϭ 2 = variância, e = nível de precisão e Z = 1,96 a α 0,05 e estudo de poder a 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Para este estudo, que inclui uma taxa de abandono de 10%, o tamanho total da amostra seria de 36 indivíduos.

Teste estatístico:

Todas as análises de dados serão realizadas usando SPSS para Windows versão 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, EUA). Os resultados serão apresentados como média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartílico) ou frequência (porcentagens) quando apropriado. Para análise entre grupos, um teste t independente será usado e se os dados forem assimétricos, o teste U de Mann-Whitney será aplicado. A análise dos dados qualitativos será feita por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

REFERÊNCIAS

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Princípios de anestesia intravenosa total: aspectos práticos do uso de anestesia intravenosa total, BJA Education, Volume 16, Edição 8, agosto 2016, páginas 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. Um Modelo Farmacocinético de Propósito Geral para Propofol. Anestesia e Analgesia: Junho de 2014 - Volume 118 - Edição 6 - p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L.N., Introna, M., Touw, D.J., Absalom, A.R., Eleveld, D.J., & Struys, M.M.R.F. (2021). Validação clínica prospectiva do modelo farmacocinético-farmacodinâmico Eleveld propofol em anestesia geral. British Journal of Anesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. A influência do método de administração e covariáveis ​​na farmacocinética do propofol em voluntários adultos. Anestesiologia. 1998 maio;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Modelo farmacocinético de infusão de propofol em crianças. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Desempenho de modelos de infusão alvo-controlada de propofol em obesos: análise farmacocinética e farmacodinâmica. Anesth Analg. 2014 ago;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmacocinética populacional e farmacodinâmica do propofol em pacientes com obesidade mórbida. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Modelos farmacocinéticos para definir o propofol e iluminar o diabo em detalhes. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmacocinética populacional e farmacodinâmica do propofol em pacientes com obesidade mórbida. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Estatísticas de Yamane T., uma análise introdutória. 2ª ed. Nova York: Harper and Row, 19

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