Prospektiv validering af Eleveld TCI-modellen for propofol i den malaysiske overvægtige befolkning

Forskningsspørgsmål 1. Er den nyere Eleveld TCI-model for propofol anvendelig i den malaysiske overvægtige befolkning? 2. Hvad er bias-niveauet målt trough median prediction error (MDAPE), når det anvendes på det malaysiske overvægtige individ? Problemformulering

1. Ingen undersøgelse udført i den sydøstasiatiske overvægtige befolkning
2. De fleste undersøgelser fokuserer på en befolkningsgruppe, som er af kaukasisk race med forskellige fænoer og genotyper sammenlignet med den asiatiske befolkning
3. Vi sigter mod at validere påstanden fra udviklerne af Eleveld TCI-modellen om, at median absolutte forudsigelsesfejl for denne særlige model er cirka 20 % i alle undertyper af populationer, der fokuserer på den overvægtige befolkning

INTRODUKTION

Total intravenøs anæstesi (TIVA) processen med induktion og vedligeholdelse af anæstesi for patienter, der gennemgår kirurgiske procedurer uden brug af flygtige midler. Hypnotiske midler og opioider kan bruges til at hjælpe med administrationen af ​​TIVA. Almindeligt anvendte midler omfatter brugen af ​​propofol og remifentanil kombineret brug, primært på grund af dets positive synergistiske virkning og dets lave kontekstfølsomme halveringstid (CSHT). [1] TIVA tilbyder mange fordelagtige egenskaber i modsætning til flygtige midler, som omfatter bedre restitutionsprofil, mindre postoperativ kvalme og opkastning og er mere miljøvenlig. [1] Målet med TIVA er at sikre tilstrækkelig dybde af anæstesi og hurtig restitution, og derfor er denne kombination ideel til at hjælpe med vores anæstesimål. Generelle infusioner og intermitterende boluser af disse midler er muligvis ikke ideelle, da forskellige patientdemografier påvirker hastigheden af ​​eliminering og distribution af lægemidler i systemet [2-3,7], og derfor blev målrettede kontrolinfusioner (TCI) introduceret i praksis for at sikre tilstrækkelig plasmakoncentrationer til induktion og vedligeholdelse af anæstesi.

Siden introduktionen af ​​Bristol-modellen for propofol-infusioner i 1988, er forskellige TCI-pumper baseret på forskellige farmakokinetiske modeller blevet udviklet gennem sekventiel prøveudtagning af blodanæstesimiddelniveauer fra raske frivillige for at muliggøre formulering af forskellige typer farmakokinetiske modeller. Den mest populære og aktuelt brugte TCI-model er Marsh og Schneider, som administrerer sin infusion baseret på henholdsvis plasma og effektsted, men begge disse modeller har deres begrænsninger, da de kun er egnede til brug for voksne.[4-5] Udover kun at være egnet til voksne, er de fleste af disse modeller formuleret til den ikke-overvægtige befolkning med et kropsmasseindeks (BMI) på mindre end 35 kg/m2 og er ude af stand til at give nøjagtige niveauer hos overvægtige individer på grund af den ændrede farmakokinetik i denne befolkning. Ændringer i farmakokinetikken for den overvægtige population kan disponere patienter for unøjagtigheder i doseringen, hvilket kan føre til bevidsthed eller overdreven dybde af anæstesi, som kan forårsage uønskede virkninger[5-6]. Indtil for nylig i 2014 blev en generel farmakokinetisk model for propofol formuleret og blev navngivet Eleveld-modellen[2-3]. Ved at sammenligne med tidligere modeller udviklet ved at bruge raske frivillige, blev Eleveld-modellen udviklet ved at kombinere farmakokinetiske data fra flere undersøgelser, der involverede forskellige grupper af patienter og kliniske tilstande. Dette muliggør formulering af en enkelt farmakokinetisk model fra det aggregerede datasæt, som igen giver bedre identifikation af plasmaniveauer. De tilgængelige data på det åbne TCI-websted blev taget i betragtning, og en tre-kompartmental farmakokinetisk model blev oprettet ved hjælp af den ikke-lineære mixed effects modeling software (NONMEM) og blev refereret til et 170 cm højt og 70 kg ikke-overvægtigt individ[2,3 ]. Baseret på denne referenceperson blev flere data, der involverede forskellige grupper af overvægtige og ikke-overvægtige patienter, der gennemgår TIVA, indsamlet og analyseret gennem allometrisk skalering. Matematiske modeller blev formuleret til at estimere volumenet af hvert rum, og en generel brugsmodel baseret på patienters vægt blev designet kaldet Eleveld TCI-modellen[2].

Eleveld-modellen er en multi-kompartmental farmakokinetisk model af TCI, som gælder for en bred vifte af patienter af hvert køn og vægt. Denne særlige model er også velegnet til brug i ældre, pædiatriske, magre og overvægtige populationer.[2,3]

OBJEKTIV

Dette er en prospektiv undersøgelse til at evaluere og validere præstationsindekset for Eleveld TCI-modellen til brug i den overvægtige befolkning i Malaysia. Rekrutteringsprocessen vil blive gennemført, når den er godkendt.

Sekundært mål At bestemme eleveld TCI-modellens hæmodynamiske stabilitet og bestemme BIS-Propofol-korrelationen af ​​Eleveld TCI-modellen i den overvægtige befolkning

Hypotese Den mediane absolutte præstationsfejl for Eleveld TCI-modellen hos overvægtige individer er mellem 20-40 %

Nulhypotese Den mediane absolutte præstationsfejl for eleveld TCI-modellen hos overvægtige individer ligner andre modeller og er ude af stand til at give nøjagtig målretning af propofolniveauet i den overvægtige befolkning

MATERIALER OG METODER Dette er en Investigator-initieret undersøgelse udført i UKMMC. Informeret og skriftligt samtykke vil blive indhentet fra forsøgspersoner af investigator. Alt medicinsk udstyr anses for sikkert og godkendt til brug på kliniske emner.

Forsøgspersoner, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil blive identificeret, og hvis samtykke gives, vil de blive bragt ind i operationsstuen med standardovervågning af mindst et 3-leds elektrokardiogram, non-invasiv blodtryksmonitorering (NIBP) og mætning af oxygen (SpO2) sonde anvendt, og induktion af anæstesi vil begynde.

I operationsstuen etableres intravenøs adgang for TIVA. En bispektral indeksmonitorering (BIS) vil blive tilknyttet for at sikre og vejlede den tilstrækkelige dybde af anæstesien og overvåges under hele anæstesien ved at opretholde niveauer på 40-60, mens dosis af propofol titreres. En arteriel linjemonitorering vil blive indsat før induktion under lokalbedøvelse for at hjælpe med blodprøvetagning samt hæmodynamisk monitorering intraoperativt. Anæstesiteamet vil omfatte en kvalificeret anæstesilæge, uddannet generel anæstesisygeplejerske og andet nødvendigt personale. Analgesien anvendt i undersøgelsen er i form af TCI Remifentanil givet via en trevejsventil for at sikre kontinuitet.

Induktion af anæstesi vil begynde ved at starte TCI Propofol og Remifentanil ved at bruge effektstedet både ved henholdsvis 3-4 mcg/ml og 2 ng/ml og titrere propofolen til den ønskede effekt for at opnå en BIS-aflæsning på 40-60 og bevidstløshed at kalde er opnået. Når bevidstløshed er opnået, øges remifentanil-infusionen op til 8 ng/ml, hvis hæmodynamikken er upåvirket og stabil før intubation, for at sløve de sympatiske luftvejsreflekser og justeres under hele operationen afhængigt af den kirurgiske stimulus. IV rocuronium 0,9 mg/kg vil blive indgivet for at lette endotracheal intubation via den hurtige sekvensintubation. TCI propofol bibeholdes og indstilles til at opnå et BIS-niveau på 40-60 under hele proceduren.

Blodprøver vil blive taget efter induktion. I alt 6 blodprøver på 3 ml hver vil blive udtaget med intervaller på 5,10,20,30,40,60 og analyseret for propofolkoncentration via højtydende væskekromatografimetoden. Hvis der er foretaget en nylig ændring af propofolniveauet, vil prøveudtagningen blive forsinket med 3 minutter for at tillade ligevægt af propofolniveauerne i blodet.

Blodprøver vil blive opbevaret i EDTA-rør ved stuetemperatur i maksimalt 60 minutter og efterfulgt af centrifugering og plasma overført til kryoglas og opbevaret ved en temperatur på -80 grader Celsius indtil analyse.

Beregning af prøvestørrelse

Alfaværdien er sat til 0,05 og 80 % effekt af undersøgelsen. Prøvestørrelsen er beregnet baseret på Vellinga et al-studie, som viste <20% bias i propofol-niveauet af Eleveld-modellen i overvægtige voksne. Beregningen er som følger citation (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 hvor ϭ 2 = varians, e = niveau af præcision, og Z = 1,96 ved α 0,05 og effektundersøgelse ved 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 For denne undersøgelse, som inkluderer en frafaldsrate på 10 %, ville den samlede stikprøvestørrelse være 36 forsøgspersoner.

Statistisk test:

Al dataanalyse vil blive udført ved hjælp af SPSS til Windows version 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Resultater vil blive præsenteret som gennemsnit ± standardafvigelse, median (interkvartilområde) eller frekvens (procenter), hvor det er relevant. Til mellemgruppeanalyse vil der blive brugt en uafhængig t-test, og hvis dataene er skæve, vil Mann-Whitney U-testen blive anvendt. Den kvalitative dataanalyse vil blive udført ved hjælp af Chi-square-testen eller Fisher Exact-testen, alt efter hvad der er relevant. En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

REFERENCER

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principper for total intravenøs anæstesi: praktiske aspekter ved at bruge total intravenøs anæstesi, BJA Education, bind 16, udgave 8, august 2016, side 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. En generel farmakokinetisk model for propofol. Anæstesi og analgesi: juni 2014 - bind 118 - hæfte 6 - s. 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J., & Struys, M. M. R. F. (2021). Prospektiv klinisk validering af Eleveld propofol farmakokinetisk-farmakodynamiske model i generel anæstesi. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Indflydelsen af ​​administrationsmetode og kovariationer på propofols farmakokinetik hos voksne frivillige. Anæstesiologi. 1998 maj;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Farmakokinetisk modeldrevet infusion af propofol til børn. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Ydelse af propofol målkontrollerede infusionsmodeller hos overvægtige: farmakokinetisk og farmakodynamisk analyse. Anesth Analg. 2014 aug;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.00000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populationsfarmakokinetik og farmakodynamik af propofol hos sygeligt overvægtige patienter. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Farmakokinetiske modeller til propofol-definering og belysning af djævelen i detaljen. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populationsfarmakokinetik og farmakodynamik af propofol hos sygeligt overvægtige patienter. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistics, An Introductory Analysis. 2. udg. New York: Harper and Row, 19

    .