Convalida prospettica del modello Eleveld TCI per il propofol nella popolazione obesa malese

Domanda di ricerca 1. Il nuovo modello Eleveld TCI per il propofol è applicabile alla popolazione obesa malese? 2. Qual è il livello di bias misurato attraverso l'errore di previsione mediano (MDAPE) quando applicato all'individuo obeso malese? Dichiarazione problema

1. Nessuno studio condotto nella popolazione obesa del sud-est asiatico
2. La maggior parte degli studi si concentra su un gruppo di popolazione di razza caucasica con fenotipi e genotipi diversi rispetto alla popolazione asiatica
3. Miriamo a convalidare l'affermazione degli sviluppatori del modello Eleveld TCI secondo cui l'errore di previsione assoluto mediano di questo particolare modello è di circa il 20% in tutti i sottotipi di popolazioni concentrandosi sulla popolazione obesa

INTRODUZIONE

Anestesia endovenosa totale (TIVA) il processo di induzione e mantenimento dell'anestesia per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche senza l'uso di agenti volatili. Gli agenti ipnotici e gli oppioidi possono essere utilizzati per assistere nella somministrazione di TIVA. Gli agenti comunemente usati includono l'uso combinato di propofol e remifentanil principalmente a causa del suo effetto sinergico positivo e del suo basso tempo di dimezzamento sensibile al contesto (CSHT). [1] TIVA offre molte proprietà vantaggiose rispetto agli agenti volatili che includono un migliore profilo di recupero, meno nausea e vomito post-operatori ed è più sicuro per l'ambiente. [1] L'obiettivo di TIVA è garantire un'adeguata profondità dell'anestesia e un rapido recupero e quindi questa combinazione è ideale per aiutare nel nostro obiettivo anestetico. Le infusioni generiche e i boli intermittenti di questi agenti potrebbero non essere l'ideale poiché i diversi dati demografici dei pazienti influenzano il tasso di eliminazione e distribuzione dei farmaci nel sistema [2-3,7], quindi nella pratica sono state introdotte infusioni di controllo mirate (TCI) per garantire un'adeguata concentrazioni plasmatiche per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia.

Dall'introduzione del modello Bristol per le infusioni di propofol nel 1988, sono state sviluppate varie pompe TCI basate su diversi modelli farmacocinetici attraverso il campionamento sequenziale dei livelli di anestetico nel sangue di volontari sani per consentire la formulazione di diversi tipi di modelli farmacocinetici. I modelli TCI più popolari e attualmente utilizzati sono il Marsh e lo Schneider, che somministrano l'infusione basata rispettivamente sul plasma e sul sito dell'effetto, tuttavia, entrambi questi modelli hanno i loro limiti in quanto sono adatti solo per l'uso da parte degli adulti.[4-5] Oltre ad essere adatti solo per gli adulti, la maggior parte di questi modelli è formulata per la popolazione non obesa con un indice di massa corporea (BMI) inferiore a 35 kg/m2 e non è in grado di fornire livelli accurati negli individui obesi a causa dell'alterata farmacocinetica in questa popolazione. I cambiamenti nella farmacocinetica della popolazione obesa possono predisporre i pazienti a imprecisioni di dosaggio che possono portare alla consapevolezza o all'eccessiva profondità dell'anestesia che può causare effetti avversi[5-6]. Fino a poco tempo fa, nel 2014, è stato formulato un modello farmacocinetico generale per il propofol, denominato modello Eleveld[2-3]. Rispetto ai modelli precedenti sviluppati utilizzando volontari sani, il modello Eleveld è stato sviluppato combinando i dati farmacocinetici di più studi che coinvolgono diversi gruppi di pazienti e condizioni cliniche. Ciò consente la formulazione di un singolo modello farmacocinetico dal set di dati aggregati che a sua volta fornisce una migliore identificazione dei livelli plasmatici. Sono stati presi in considerazione i dati disponibili sul sito Web TCI aperto ed è stato creato un modello farmacocinetico a tre compartimenti utilizzando il software di modellazione a effetti misti non lineari (NONMEM) ed è stato fatto riferimento a un individuo non obeso di 170 cm di altezza e 70 kg[2,3 ]. Sulla base di questo individuo di riferimento, sono stati raccolti e analizzati dati multipli che coinvolgono vari gruppi di pazienti obesi e non obesi sottoposti a TIVA attraverso il ridimensionamento allometrico. Sono stati formulati modelli matematici per stimare il volume di ciascun compartimento ed è stato progettato un modello di uso generale basato sul peso dei pazienti denominato Eleveld TCI Model[2].

Il modello Eleveld è un modello farmacocinetico multicompartimentale di TCI che si applica a un'ampia gamma di pazienti di ogni sesso e peso. Questo particolare modello è adatto anche per l'uso in popolazioni anziane, pediatriche, magre e obese.[2,3]

OBBIETTIVO

Questo è uno studio prospettico per valutare e convalidare l'indice di prestazione del modello Eleveld TCI per l'uso nella popolazione obesa in Malesia. Il processo di reclutamento verrà effettuato una volta approvato.

Obiettivo secondario Determinare la stabilità emodinamica del modello TCI eleveld e determinare la correlazione BIS-Propofol del modello TCI Eleveld nella popolazione obesa

Ipotesi L'errore di prestazione assoluto mediano del modello Eleveld TCI negli individui obesi è compreso tra il 20 e il 40%

Ipotesi nulla L'errore di prestazione assoluta mediana del modello TCI eleveld negli individui obesi è simile ad altri modelli e non è in grado di fornire un targeting accurato del livello di propofol nella popolazione obesa

MATERIALI E METODI Questo è uno studio avviato da un ricercatore condotto in UKMMC. Il consenso informato e scritto sarà ottenuto dai soggetti dallo sperimentatore. Tutti i dispositivi medici sono ritenuti sicuri e approvati per l'uso su soggetti clinici.

I soggetti idonei per lo studio saranno identificati e, se viene dato il consenso, verranno portati in sala operatoria con monitoraggio standard di almeno un elettrocardiogramma a 3 derivazioni, monitoraggio non invasivo della pressione sanguigna (NIBP) e sonda di saturazione dell'ossigeno (SpO2) applicato e inizierà l'induzione dell'anestesia.

In sala operatoria verrà stabilito l'accesso endovenoso per TIVA. Verrà collegato un monitoraggio dell'indice bispettrale (BIS) per garantire e guidare l'adeguata profondità dell'anestesia e monitorato durante l'anestesia mantenendo livelli di 40-60 durante la titolazione della dose di propofol. Un monitoraggio della linea arteriosa verrà inserito prima dell'induzione in anestesia locale per assistere nel prelievo di sangue e nel monitoraggio emodinamico intraoperatorio. Il team di anestesia includerà un anestesista qualificato, un'infermiera di anestesia generale addestrata e altro personale necessario. L'analgesia utilizzata nello studio è sotto forma di TCI Remifentanil somministrato tramite una valvola a tre vie per garantire la continuità.

L'induzione dell'anestesia inizierà avviando il TCI Propofol e Remifentanil utilizzando il sito dell'effetto rispettivamente a 3-4 mcg/ml e 2 ng/ml e titolando il propofol all'effetto desiderato per ottenere una lettura BIS di 40-60 e incoscienza da chiamare è stato raggiunto. Una volta ottenuta l'incoscienza, l'infusione di remifentanil viene aumentata fino a 8 ng/ml se l'emodinamica non è influenzata ed è stabile prima dell'intubazione, per attenuare i riflessi delle vie aeree simpatiche e regolata durante l'intervento chirurgico a seconda dello stimolo chirurgico. Verrà somministrato rocuronio EV 0,9 mg/kg per facilitare l'intubazione endotracheale tramite l'intubazione a sequenza rapida. Il propofol TCI viene mantenuto e impostato per raggiungere un livello BIS di 40-60 durante tutta la procedura.

I campioni di sangue verranno prelevati dopo l'induzione. Verranno prelevati un totale di 6 campioni di sangue da 3 ml ciascuno a intervalli di 5,10,20,30,40,60 e analizzati per la concentrazione di propofol tramite il metodo della cromatografia liquida ad alte prestazioni. Se è stata apportata una modifica recente del livello di propofol, il campionamento verrà ritardato di 3 minuti per consentire l'equilibrio dei livelli di propofol nel sangue.

I campioni di sangue verranno conservati in tubi EDTA a temperatura ambiente per un massimo di 60 minuti e seguiti da centrifugazione e plasma trasferito in crioviali e conservato a una temperatura di -80 gradi Celsius fino all'analisi.

Calcolo della dimensione del campione

Il valore alfa è impostato a 0,05 e all'80% della potenza dello studio. La dimensione del campione è calcolata sulla base dello studio di Vellinga et al che ha mostrato una distorsione <20% nel livello di propofol del modello Eleveld nella citazione degli adulti obesi. Il calcolo è il seguente citazione (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 dove ϭ 2 = varianza, e = livello di precisione, e Z = 1,96 a α 0,05 e studio di potenza all'80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Per questo studio che include un tasso di abbandono del 10%, la dimensione totale del campione sarebbe di 36 soggetti.

Prova statistica:

Tutte le analisi dei dati verranno eseguite utilizzando SPSS per Windows versione 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). I risultati saranno presentati come media ± deviazione standard, mediana (intervallo interquartile) o frequenza (percentuali) ove appropriato. Per l'analisi tra gruppi, verrà utilizzato un test t indipendente e se i dati sono distorti, verrà applicato il test U di Mann-Whitney. L'analisi qualitativa dei dati verrà effettuata utilizzando il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher a seconda dei casi. Un p-value <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

RIFERIMENTI

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principi dell'anestesia endovenosa totale: aspetti pratici dell'uso dell'anestesia endovenosa totale, BJA Education, Volume 16, Numero 8, agosto 2016, pagine 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Assalonne, Anthony R. MD*; Struys, Michel MRF MD*‡. Un modello farmacocinetico per uso generale per il propofol. Anestesia e analgesia: giugno 2014 - Volume 118 - Numero 6 - p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, LN, Introna, M., Touw, D.J., Absalom, A.R., Eleveld, D.J., & Struys, M.M.R.F. (2021). Validazione clinica prospettica del modello farmacocinetico-farmacodinamico del propofol Eleveld in anestesia generale. Giornale britannico di anestesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Influenza del metodo di somministrazione e covariate sulla farmacocinetica del propofol in volontari adulti. Anestesiologia. 1998 maggio;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, Bianco M, Morton N, Kenny GN. Infusione di propofol guidata dal modello farmacocinetico nei bambini. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Prestazioni di modelli di infusione controllata dal bersaglio di propofol negli obesi: analisi farmacocinetica e farmacodinamica. Anestes Analg. 2014 agosto;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmacocinetica di popolazione e farmacodinamica del propofol in pazienti patologicamente obesi. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Modelli farmacocinetici per definire il propofol e illuminare il diavolo nei dettagli. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmacocinetica di popolazione e farmacodinamica del propofol in pazienti patologicamente obesi. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistiche, un'analisi introduttiva. 2a ed. New York: Harper e Row, 19

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