Validation prospective du modèle Eleveld TCI pour le propofol dans la population obèse malaisienne

Question de recherche 1. Le nouveau modèle Eleveld TCI pour le propofol est-il applicable à la population obèse malaisienne ? 2. Quel est le niveau de biais mesuré par l'erreur de prédiction médiane (MDAPE) lorsqu'il est appliqué à la personne obèse malaisienne ? Énoncé du problème

1. Aucune étude réalisée dans la population obèse d'Asie du Sud-Est
2. La plupart des études se concentrent sur un groupe de population de race blanche avec des phénotypes et des génotypes différents par rapport à la population asiatique.
3. Notre objectif est de valider l'affirmation des développeurs du modèle Eleveld TCI selon laquelle l'erreur de prédiction absolue médiane de ce modèle particulier est d'environ 20 % dans tous les sous-types de populations en se concentrant sur la population obèse.

INTRODUCTION

Anesthésie intraveineuse totale (TIVA) le processus d'induction et de maintien de l'anesthésie pour les patients subissant des interventions chirurgicales sans l'utilisation d'agents volatils. Des agents hypnotiques et des opioïdes peuvent être utilisés pour faciliter l'administration de TIVA. Les agents couramment utilisés comprennent l'utilisation combinée de propofol et de rémifentanil principalement en raison de son effet synergique positif et de sa faible demi-vie contextuelle (CSHT). [1] Les TIVA offrent de nombreuses propriétés avantageuses contrairement aux agents volatils qui incluent un meilleur profil de récupération, moins de nausées et de vomissements postopératoires et sont plus sûrs pour l'environnement. [1] L'objectif de TIVA est d'assurer une profondeur d'anesthésie adéquate et une récupération rapide. Par conséquent, cette combinaison est idéale pour nous aider à atteindre notre objectif anesthésique. Les perfusions générales et les bolus intermittents de ces agents peuvent ne pas être idéaux car différentes caractéristiques démographiques des patients influencent le taux d'élimination et de distribution des médicaments dans le système [2-3,7], c'est pourquoi des perfusions de contrôle ciblées (TCI) ont été introduites dans la pratique pour assurer une concentrations plasmatiques pour l'induction et le maintien de l'anesthésie.

Depuis l'introduction du modèle Bristol pour les perfusions de propofol en 1988, diverses pompes TCI basées sur différents modèles pharmacocinétiques ont été développées grâce à l'échantillonnage séquentiel des niveaux d'agent anesthésique sanguin de volontaires sains pour permettre la formulation de différents types de modèles pharmacocinétiques. Les modèles TCI les plus populaires et actuellement utilisés sont le Marsh et le Schneider qui administrent sa perfusion en fonction respectivement du plasma et du site d'effet, cependant, ces deux modèles ont leurs limites car ils ne conviennent qu'à un usage adulte.[4-5] En plus de ne convenir qu'aux adultes, la plupart de ces modèles sont formulés pour la population non obèse avec un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 35 kg/m2 et sont incapables de fournir des niveaux précis chez les personnes obèses en raison de la pharmacocinétique altérée dans cette population. Les modifications de la pharmacocinétique de la population obèse peuvent prédisposer les patients à des imprécisions de dosage pouvant entraîner une prise de conscience ou une profondeur excessive de l'anesthésie pouvant entraîner des effets indésirables [5-6]. Jusqu'à récemment en 2014, un modèle pharmacocinétique général pour le propofol était formulé et s'appelait le modèle Eleveld[2-3]. Comparé aux modèles précédents développés en utilisant des volontaires sains, le modèle Eleveld a été développé en combinant les données pharmacocinétiques de plusieurs études impliquant divers groupes de patients et conditions cliniques. Cela permet la formulation d'un modèle pharmacocinétique unique à partir de l'ensemble de données agrégées qui, à son tour, fournit une meilleure identification des niveaux plasmatiques. Les données disponibles sur le site Web ouvert de TCI ont été prises en compte et un modèle pharmacocinétique à trois compartiments a été créé à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM) et a été référencé pour un individu non obèse de 170 cm et de 70 kg [2,3 ]. Sur la base de cet individu de référence, plusieurs données impliquant divers groupes de patients obèses et non obèses subissant une TIVA ont été collectées et analysées par mise à l'échelle allométrique. Des modèles mathématiques ont été formulés pour estimer le volume de chaque compartiment et un modèle d'utilisation générale basé sur le poids des patients a été conçu, appelé modèle Eleveld TCI[2].

Le modèle Eleveld est un modèle pharmacocinétique multicompartimental de TCI qui s'applique à un large éventail de patients de chaque sexe et poids. Ce modèle particulier convient également aux populations âgées, pédiatriques, maigres et obèses.[2,3]

OBJECTIF

Il s'agit d'une étude prospective pour évaluer et valider l'indice de performance du modèle Eleveld TCI pour une utilisation dans la population obèse en Malaisie. Le processus de recrutement se fera une fois approuvé.

Objectif secondaire Déterminer la stabilité hémodynamique du modèle Eleveld TCI et déterminer la corrélation BIS-Propofol du modèle Eleveld TCI dans la population obèse

Hypothèse L'erreur médiane de performance absolue du modèle Eleveld TCI chez les personnes obèses se situe entre 20 et 40 %

Hypothèse nulle L'erreur de performance absolue médiane du modèle TCI eleveld chez les personnes obèses est similaire à d'autres modèles et est incapable de fournir un ciblage précis du niveau de propofol dans la population obèse

MATÉRIAUX ET MÉTHODES Il s'agit d'une étude initiée par l'investigateur réalisée à l'UKMMC. Un consentement éclairé et écrit sera obtenu des sujets par l'investigateur. Tous les dispositifs médicaux sont considérés comme sûrs et approuvés pour une utilisation sur des sujets cliniques.

Les sujets éligibles à l'étude seront identifiés et, si le consentement est donné, seront amenés au bloc opératoire avec une surveillance standard d'au moins un électrocardiogramme à 3 dérivations, une surveillance de la pression artérielle non invasive (NIBP) et une sonde de saturation en oxygène (SpO2). appliquée, et l'induction de l'anesthésie commencera.

Dans la salle d'opération, un accès intraveineux sera établi pour TIVA. Une surveillance de l'indice bispectral (BIS) sera attachée pour assurer et guider la profondeur adéquate de l'anesthésie et surveillée tout au long de l'anesthésie en maintenant des niveaux de 40 à 60 tout en titrant la dose de propofol. Une ligne artérielle de surveillance sera insérée avant l'induction sous anesthésie locale pour aider au prélèvement sanguin ainsi qu'au suivi hémodynamique peropératoire. L'équipe d'anesthésie comprendra un anesthésiste qualifié, une infirmière formée en anesthésie générale et tout autre personnel nécessaire. L'analgésie utilisée dans l'étude se présente sous la forme de TCI Remifentanil administré via une valve à trois voies pour assurer la continuité.

L'induction de l'anesthésie commencera en démarrant le TCI Propofol et Remifentanil en utilisant le site d'effet à la fois à 3-4 mcg/ml et 2 ng/ml respectivement et en titrant le propofol à l'effet désiré pour obtenir une lecture BIS de 40-60 et une perte de conscience pour appeler a été achevé. Une fois l'inconscience obtenue, la perfusion de rémifentanil est augmentée jusqu'à 8 ng/ml si l'hémodynamique n'est pas affectée et stable avant l'intubation, pour atténuer les réflexes sympathiques des voies respiratoires et ajustée tout au long de l'intervention en fonction du stimulus chirurgical. Le rocuronium IV 0,9 mg/kg sera administré pour faciliter l'intubation endotrachéale via l'intubation à séquence rapide. Le propofol TCI est maintenu et réglé pour atteindre un niveau BIS de 40 à 60 tout au long de la procédure.

Des échantillons de sang seront prélevés après l'induction. Un total de 6 échantillons de sang de 3 ml chacun seront obtenus à des intervalles de 5, 10, 20, 30, 40, 60 seront obtenus et analysés pour la concentration de propofol via la méthode de chromatographie liquide à haute performance. Si un changement récent du taux de propofol a été effectué, l'échantillonnage sera retardé de 3 minutes pour permettre l'équilibrage des taux sanguins de propofol.

Les échantillons de sang seront conservés dans des tubes EDTA à température ambiante pendant un maximum de 60 minutes, suivis d'une centrifugation et d'un plasma transféré dans des cryotubes et conservés à une température de -80 degrés Celsius jusqu'à l'analyse.

Calcul de la taille de l'échantillon

La valeur alpha est fixée à 0,05 et 80% de puissance de l'étude. La taille de l'échantillon est calculée sur la base de l'étude de Vellinga et al qui a montré un biais <20% dans le niveau de propofol du modèle Eleveld chez les adultes obèses. Le calcul est le suivant citation (Yamane) : n = Z 2 ϭ 2 /e 2 où ϭ 2 = variance, e = niveau de précision, et Z = 1,96 à α 0,05 et étude de puissance à 80 %. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Pour cette étude qui inclut un taux d'abandon de 10 %, la taille totale de l'échantillon serait de 36 sujets.

Test statistique :

Toutes les analyses de données seront effectuées à l'aide de SPSS pour Windows version 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Les résultats seront présentés sous forme de moyenne ± écart type, médiane (écart interquartile) ou fréquence (pourcentages) le cas échéant. Pour l'analyse inter-groupes, un test t indépendant sera utilisé et si les données sont biaisées, le test U de Mann-Whitney sera appliqué. L'analyse qualitative des données sera effectuée à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. Une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

LES RÉFÉRENCES

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principes de l'anesthésie intraveineuse totale : aspects pratiques de l'utilisation de l'anesthésie intraveineuse totale, BJA Education, Volume 16, Numéro 8, août 2016, Pages 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD* ; Proost, Johannes H. PhD* ; Cortínez, Luis I. MD† ; Absalom, Anthony R. MD* ; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. Un modèle pharmacocinétique à usage général pour le propofol. Anesthésie & Analgésie : Juin 2014 - Volume 118 - Numéro 6 - p 1221-1237 DOI : 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L.N., Introna, M., Touw, D.J., Absalom, A.R., Eleveld, D.J. et Struys, M.M.R.F. (2021). Validation clinique prospective du modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique du propofol Eleveld en anesthésie générale. Journal britannique d'anesthésie, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. L'influence de la méthode d'administration et des covariables sur la pharmacocinétique du propofol chez des volontaires adultes. Anesthésiologie. 1998 Mai;88(5):1170-82. DOI : 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID : 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Modèle pharmacocinétique de perfusion de propofol chez les enfants. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Performance des modèles de perfusion contrôlée par cible de propofol chez les obèses : analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique. Anesth Analg. août 2014;119(2):302-310. DOI : 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID : 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Pharmacocinétique de population et pharmacodynamique du propofol chez les patients obèses morbides. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Modèles pharmacocinétiques pour définir le propofol et éclairer le diable dans les détails. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Pharmacocinétique de population et pharmacodynamique du propofol chez les patients obèses morbides. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistiques, une analyse d'introduction. 2e éd. New York : Harper et Row, 19 ans

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