Prospektywna walidacja modelu Eleveld TCI dla propofolu w malezyjskiej populacji otyłych

Pytanie badawcze 1. Czy nowszy model Eleveld TCI dla propofolu ma zastosowanie w otyłej populacji Malezji? 2. Jaki jest poziom odchylenia mierzony przez medianę błędu przewidywania (MDAPE) w odniesieniu do otyłej osoby z Malezji? Oświadczenie o problemie

1. Nie przeprowadzono badań w populacji osób otyłych z Azji Południowo-Wschodniej
2. Większość badań koncentruje się na grupie populacji rasy kaukaskiej o różnych fenotypach i genotypach w porównaniu z populacją azjatycką
3. Naszym celem jest potwierdzenie twierdzenia twórców modelu Eleveld TCI, że mediana bezwzględnego błędu prognozy tego konkretnego modelu wynosi około 20% we wszystkich podtypach populacji skupiających się na populacji otyłej

WSTĘP

Całkowite znieczulenie dożylne (TIVA) proces wprowadzania i podtrzymywania znieczulenia u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym bez użycia środków wziewnych. Do wspomagania podawania TIVA można stosować środki nasenne i opioidy. Powszechnie stosowane środki obejmują jednoczesne stosowanie propofolu i remifentanylu, głównie ze względu na jego pozytywny efekt synergistyczny i krótki okres półtrwania wrażliwy na kontekst (CSHT). [1] TIVA oferuje wiele korzystnych właściwości w przeciwieństwie do środków lotnych, które obejmują lepszy profil regeneracji, mniej pooperacyjnych nudności i wymiotów oraz są bardziej bezpieczne dla środowiska. [1] Celem TIVA jest zapewnienie odpowiedniej głębokości znieczulenia i szybkiego powrotu do zdrowia, dlatego ta kombinacja jest idealna, aby pomóc w osiągnięciu naszego celu anestezjologicznego. Ogólne wlewy i przerywane bolusy tych środków mogą nie być idealne, ponieważ różne dane demograficzne pacjentów wpływają na szybkość eliminacji i dystrybucji leków w ustroju [2-3,7], stąd w praktyce wprowadzono celowane wlewy kontrolne (TCI), aby zapewnić odpowiednią stężenia w osoczu do indukcji i podtrzymania znieczulenia.

Od czasu wprowadzenia modelu Bristolskiego do infuzji propofolu w 1988 r. opracowano różne pompy TCI oparte na różnych modelach farmakokinetycznych poprzez sekwencyjne pobieranie próbek poziomów środków znieczulających we krwi zdrowych ochotników, aby umożliwić sformułowanie różnych typów modeli farmakokinetycznych. Najpopularniejszymi i obecnie stosowanymi modelami TCI są Marsh i Schneider, które pobierają infuzję odpowiednio na podstawie osocza i miejsca efektu, jednak oba te modele mają swoje ograniczenia, ponieważ nadają się tylko do użytku przez osoby dorosłe.[4-5] Oprócz tego, że są odpowiednie tylko dla dorosłych, większość tych modeli jest opracowana dla populacji osób nieotyłych, których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosi mniej niż 35 kg/m2 i nie jest w stanie zapewnić dokładnych poziomów u osób otyłych ze względu na zmienioną farmakokinetykę w ta populacja. Zmiany farmakokinetyki w populacji osób otyłych mogą predysponować pacjentów do niedokładności dawkowania, co może prowadzić do świadomości lub nadmiernej głębokości znieczulenia, co może powodować działania niepożądane [5-6]. Do niedawna, w 2014 roku, sformułowano ogólny model farmakokinetyczny propofolu, który nazwano modelem Elevelda[2-3]. W porównaniu z poprzednimi modelami opracowanymi z udziałem zdrowych ochotników, model Eleveld został opracowany przez połączenie danych farmakokinetycznych z wielu badań z udziałem różnych grup pacjentów i warunków klinicznych. Pozwala to na sformułowanie pojedynczego modelu farmakokinetycznego na podstawie zagregowanego zestawu danych, co z kolei zapewnia lepszą identyfikację poziomów w osoczu. Wzięto pod uwagę dane dostępne na otwartej stronie internetowej TCI i stworzono trzykompartmentowy model farmakokinetyczny przy użyciu oprogramowania do modelowania nieliniowych efektów mieszanych (NONMEM) w odniesieniu do osoby o wzroście 170 cm i masie ciała 70 kg bez otyłości [2,3 ]. W oparciu o tę osobę referencyjną zebrano wiele danych dotyczących różnych grup pacjentów otyłych i nieotyłych poddawanych TIVA i przeanalizowano za pomocą skalowania allometrycznego. Sformułowano modele matematyczne w celu oszacowania objętości każdego przedziału oraz zaprojektowano model ogólnego zastosowania oparty na masie ciała pacjentów, nazwany modelem Eleveld TCI [2].

Model Eleveld jest wieloprzedziałowym modelem farmakokinetycznym TCI, który ma zastosowanie do szerokiego grona pacjentów każdej płci i wagi. Ten konkretny model jest również odpowiedni do stosowania w populacjach starszych, pediatrycznych, szczupłych i otyłych.[2,3]

CEL

Jest to prospektywne badanie mające na celu ocenę i walidację wskaźnika wydajności modelu Eleveld TCI do stosowania w populacji osób otyłych w Malezji. Proces rekrutacji zostanie przeprowadzony po zatwierdzeniu.

Cel drugorzędny Określenie stabilności hemodynamicznej modelu Eleveld TCI i określenie korelacji BIS-Propofol modelu Eleveld TCI w populacji otyłych

Hipoteza Mediana bezwzględnego błędu wykonania modelu Eleveld TCI u osób otyłych wynosi od 20 do 40%

Hipoteza zerowa Mediana bezwzględnego błędu wykonania modelu TCI o podwyższonym poziomie u osób otyłych jest podobna do innych modeli i nie jest w stanie zapewnić dokładnego ukierunkowania poziomu propofolu w populacji osób otyłych

MATERIAŁY I METODY Jest to badanie zainicjowane przez badacza, przeprowadzone w UKMMC. Świadoma i pisemna zgoda uczestników zostanie uzyskana przez badacza. Wszystkie wyroby medyczne są uważane za bezpieczne i zatwierdzone do użytku na pacjentach klinicznych.

Pacjenci kwalifikujący się do badania zostaną zidentyfikowani i jeśli wyrażą zgodę, zostaną przyprowadzeni na salę operacyjną ze standardowym monitorowaniem elektrokardiogramu z co najmniej 3 odprowadzeń, nieinwazyjnym monitorowaniem ciśnienia krwi (NIBP) i sondą nasycenia tlenem (SpO2) zostanie zastosowany i rozpocznie się indukcja znieczulenia.

Na bloku operacyjnym zostanie założony dostęp dożylny dla TIVA. Zostanie podłączony wskaźnik monitorowania bispektralnego (BIS), aby zapewnić i ukierunkować odpowiednią głębokość znieczulenia i monitorować go przez cały czas trwania znieczulenia, utrzymując poziom 40-60 podczas miareczkowania dawki propofolu. Monitorowanie linii tętniczej zostanie wprowadzone przed indukcją w znieczuleniu miejscowym, aby pomóc w pobieraniu krwi, a także w śródoperacyjnym monitorowaniu hemodynamicznym. W skład zespołu anestezjologicznego wchodzić będzie wykwalifikowany anestezjolog, przeszkolona pielęgniarka anestezjologiczna oraz pozostały niezbędny personel. Analgezja zastosowana w badaniu ma postać TCI Remifentanil podawanego przez zastawkę trójdrożną w celu zapewnienia ciągłości.

Indukcja znieczulenia rozpocznie się od rozpoczęcia TCI Propofolu i Remifentanylu z wykorzystaniem miejsca działania zarówno odpowiednio w stężeniu 3-4 mcg/ml i 2 ng/ml i miareczkowania propofolu do pożądanego efektu, aby uzyskać odczyt BIS 40-60 i utratę przytomności w celu wezwania zostało osiągnięte. Po uzyskaniu utraty przytomności infuzję remifentanylu zwiększa się do 8 ng/ml, jeśli hemodynamika jest niezmieniona i stabilna przed intubacją, aby stłumić współczulne odruchy dróg oddechowych i dostosowywać ją w trakcie operacji w zależności od bodźca chirurgicznego. Zostanie podane dożylnie rokuronium w dawce 0,9 mg/kg mc., aby ułatwić intubację dotchawiczą za pomocą szybkiej sekwencji intubacji. Propofol TCI jest utrzymywany i ustawiony na osiągnięcie poziomu BIS 40-60 przez cały czas trwania procedury.

Próbki krwi zostaną pobrane po indukcji. Łącznie zostanie pobranych 6 próbek krwi po 3 ml każda w odstępach 5,10,20,30,40,60 i przeanalizowane pod kątem stężenia propofolu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Jeśli niedawno dokonano zmiany poziomu propofolu, pobieranie próbek zostanie opóźnione o 3 minuty, aby umożliwić wyrównanie poziomu propofolu we krwi.

Próbki krwi będą przechowywane w probówkach z EDTA w temperaturze pokojowej przez maksymalnie 60 minut, a następnie odwirowane i osocze przeniesione do kriofiolek i przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza do czasu analizy.

Obliczanie wielkości próbki

Wartość alfa ustalono na 0,05 i 80% mocy badania. Wielkość próby obliczono na podstawie badania Vellinga i wsp., które wykazało <20% odchylenia poziomu propofolu w modelu Eleveld u otyłych dorosłych cytowanych. Obliczenia są następujące: cytowanie (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 gdzie ϭ 2 = wariancja, e = poziom dokładności, a Z = 1,96 przy α 0,05 i badaniu mocy przy 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 W przypadku tego badania, które obejmuje 10% odsetek osób przerywających naukę, całkowita wielkość próby wyniosłaby 36 osób.

Test statystyczny:

Cała analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS dla systemu Windows w wersji 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Wyniki zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe, mediana (przedział międzykwartylowy) lub częstość (procenty), jeśli to właściwe. Do analizy międzygrupowej zostanie zastosowany niezależny test t, a jeśli dane są wypaczone, zostanie zastosowany test U Manna-Whitneya. Jakościowa analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu odpowiednio testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Wartość p <0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

BIBLIOGRAFIA

1. Z Al-Rifai, MBChB (z wyróżnieniem) MPharm (z wyróżnieniem) FRCA, D Mulvey, BSc (z wyróżnieniem) MBBS MD FRCA, Zasady całkowitego znieczulenia dożylnego: praktyczne aspekty stosowania całkowitego znieczulenia dożylnego, BJA Education, tom 16, wydanie 8, sierpień 2016, strony 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, dr Douglas J.*; Proost, dr Johannes H.*; Cortínez, Ludwik I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel MRF MD * ‡. Model farmakokinetyczny ogólnego zastosowania dla propofolu. Znieczulenie i analgezja: czerwiec 2014 r. — tom 118 — wydanie 6 — str. 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, LN, Introna, M., Touw, DJ, Absalom, AR, Eleveld, DJ i Struys, MMRF (2021). Prospektywna walidacja kliniczna modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego propofolu Eleveld w znieczuleniu ogólnym. British Journal of Anestezja, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Wpływ sposobu podania i współzmiennych na farmakokinetykę propofolu u dorosłych ochotników. Anestezjologia. Maj 1998;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, Biały M, Morton N, Kenny GN. Wlew propofolu u dzieci oparty na modelu farmakokinetycznym. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Wydajność modeli kontrolowanej infuzji propofolu u osób otyłych: analiza farmakokinetyczna i farmakodynamiczna. Znieczulenie Analg. Sierpień 2014;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmakokinetyka i farmakodynamika populacyjna propofolu u pacjentów z otyłością olbrzymią. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Modele farmakokinetyczne do definiowania propofolu i naświetlania diabła w szczegółach. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmakokinetyka i farmakodynamika populacyjna propofolu u pacjentów z otyłością olbrzymią. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Statystyka Yamane T., analiza wstępna. wyd. 2 Nowy Jork: Harper and Row, 19

    .