Prospektiv validering av Eleveld TCI-modellen för propofol i den malaysiska överviktiga befolkningen

Forskningsfråga 1. Är den nyare Eleveld TCI-modellen för propofol tillämplig på den malaysiska överviktiga befolkningen? 2. Vilken är bias-nivån uppmätt dal median förutsägelsefel (MDAPE) när den tillämpas på den malaysiska överviktiga individen? Problembeskrivning

1. Ingen studie gjord på den överviktiga befolkningen i Sydostasien
2. De flesta studier fokuserar på en befolkningsgrupp som är av kaukasisk ras med olika fenomen och genotyper jämfört med asiatisk befolkning
3. Vi strävar efter att validera påståendet från utvecklarna av Eleveld TCI-modellen att medianvärdet för det absoluta förutsägelsefelet för just denna modell är cirka 20 % i alla subtyper av populationer som fokuserar på den feta befolkningen

INTRODUKTION

Total intravenös anestesi (TIVA) processen för induktion och underhåll av anestesi för patienter som genomgår kirurgiska ingrepp utan användning av flyktiga medel. Hypnotiska medel och opioider kan användas för att hjälpa till vid administreringen av TIVA. Vanligt använda medel inkluderar användningen av propofol och remifentanil kombinerad användning främst på grund av dess positiva synergistiska effekt och dess låga kontextkänsliga halvtid (CSHT). [1] TIVA erbjuder många fördelaktiga egenskaper i motsats till flyktiga ämnen som inkluderar bättre återhämtningsprofil, mindre postoperativt illamående och kräkningar och är mer miljövänligt. [1] Målet med TIVA är att säkerställa tillräckligt djup av anestesi och snabb återhämtning och därför är denna kombination idealisk för att hjälpa till med vårt anestesimål. Allmänna infusioner och intermittenta bolusdoser av dessa medel kanske inte är idealiska eftersom olika patientdemografi påverkar hastigheten för eliminering och distribution av läkemedel i systemet [2-3,7], och därför introducerades riktade kontrollinfusioner (TCI) i praktiken för att säkerställa adekvata plasmakoncentrationer för induktion och underhåll av anestesi.

Sedan introduktionen av Bristol-modellen för propofol-infusioner 1988 har olika TCI-pumpar baserade på olika farmakokinetiska modeller utvecklats genom sekventiell provtagning av blodbedövningsmedelsnivåer från friska frivilliga för att möjliggöra formuleringen av olika typer av farmakokinetiska modeller. Den mest populära och för närvarande använda TCI-modellen är Marsh och Schneider som administrerar sin infusion baserat på plasma respektive effektställe, men båda dessa modeller har sina begränsningar eftersom de endast är lämpliga för vuxenbruk.[4-5] Förutom att de endast är lämpliga för vuxna, är de flesta av dessa modeller formulerade för den icke-överviktiga befolkningen med ett kroppsmassaindex (BMI) på mindre än 35 kg/m2 och kan inte ge exakta nivåer hos överviktiga individer på grund av den förändrade farmakokinetiken i denna befolkning. Förändringar i farmakokinetiken för den överviktiga populationen kan predisponera patienter för felaktig dosering, vilket kan leda till medvetenhet eller överdrivet djup av anestesi, vilket kan orsaka negativa effekter[5-6]. Tills nyligen 2014 formulerades en allmän farmakokinetisk modell för propofol och fick namnet Eleveld-modellen[2-3]. I jämförelse med tidigare modeller utvecklade av friska frivilliga, utvecklades Eleveld-modellen genom att kombinera farmakokinetiska data från flera studier som involverade olika grupper av patienter och kliniska tillstånd. Detta möjliggör formulering av en enda farmakokinetisk modell från den aggregerade datauppsättningen som i sin tur ger bättre identifiering av plasmanivåer. Data som var tillgängliga på den öppna TCI-webbplatsen togs i beaktande och en farmakokinetisk modell med tre avdelningar skapades med hjälp av den icke-linjära mixed effects modeling-mjukvaran (NONMEM) och refererades till en 170 cm lång och 70 kg icke-överviktig individ[2,3 ]. Baserat på denna referensindivid samlades flera data som involverade olika grupper av överviktiga och icke-överviktiga patienter som genomgick TIVA in och analyserades genom allometrisk skalning. Matematiska modeller formulerades för att uppskatta volymen av varje avdelning och en allmän användningsmodell baserad på patientens vikt utformades kallad Eleveld TCI-modellen[2].

Eleveld-modellen är en multikompartmentell farmakokinetisk modell av TCI som gäller ett brett spektrum av patienter av varje kön och vikt. Denna speciella modell är också lämplig för användning i äldre, pediatriska, magra och feta populationer.[2,3]

MÅL

Detta är en prospektiv studie för att utvärdera och validera prestationsindexet för Eleveld TCI-modellen för användning i den överviktiga befolkningen i Malaysia. Rekryteringsprocessen kommer att göras när den har godkänts.

Sekundärt mål Att bestämma den hemodynamiska stabiliteten för eleveld TCI-modellen och bestämma BIS-Propofol-korrelationen för Eleveld TCI-modellen i den överviktiga befolkningen

Hypotes Medianvärdet för absolut prestationsfel för Eleveld TCI-modellen hos överviktiga individer är mellan 20-40 %

Nollhypotes Medianvärdet för absolut prestandafel för eleveld TCI-modellen hos överviktiga individer liknar andra modeller och kan inte ge korrekt inriktning av propofolnivån i den överviktiga befolkningen

MATERIAL OCH METODER Detta är en utredare initierad studie gjord i UKMMC. Informerat och skriftligt samtycke kommer att erhållas från försökspersoner av utredaren. Alla medicintekniska produkter anses vara säkra och godkända för användning på kliniska ämnen.

Försökspersoner som är kvalificerade för studien kommer att identifieras och om samtycke ges kommer de att föras till operationssalen med standardövervakning av minst ett elektrokardiogram med tre avledningar, icke-invasiv blodtrycksövervakning (NIBP) och mättnad av syre (SpO2) sond appliceras och induktion av anestesi kommer att påbörjas.

I operationssalen kommer intravenöst tillträde att upprättas för TIVA. En bispektral indexövervakning (BIS) kommer att bifogas för att säkerställa och vägleda det adekvata djupet av anestesin och övervakas under hela anestesin med bibehållen nivåer på 40-60 samtidigt som dosen av propofol titreras. En arteriell linjeövervakning kommer att införas före induktion under lokalbedövning för att hjälpa till med blodprovstagning samt hemodynamisk övervakning intraoperativt. Anestesiteamet kommer att omfatta en kvalificerad narkosläkare, utbildad allmän anestesisjuksköterska och annan personal som behövs. Analgesin som används i studien är i form av TCI Remifentanil som ges via en trevägsventil för att säkerställa kontinuitet.

Induktion av anestesi kommer att påbörjas genom att TCI Propofol och Remifentanil börjar använda effektstället både vid 3-4 mcg/ml respektive 2 ng/ml och titrera propofolen till önskad effekt för att uppnå en BIS-avläsning på 40-60 och medvetslöshet att ringa har uppnåtts. När medvetslöshet uppnås, ökas remifentanil-infusionen upp till 8 ng/ml om hemodynamiken är opåverkad och stabil före intubation, för att trubba de sympatiska luftvägsreflexerna och justeras under operationen beroende på den kirurgiska stimulansen. IV rokuronium 0,9 mg/kg kommer att administreras för att underlätta endotrakeal intubation via den snabba sekvensintubationen. TCI propofol bibehålls och ställs in för att uppnå en BIS-nivå på 40-60 under hela proceduren.

Blodprov kommer att tas efter induktion. Totalt 6 blodprover på 3 ml vardera kommer att tas med intervaller om 5,10,20,30,40,60 och analyseras för propofolkoncentration via högpresterande vätskekromatografimetoden. Om det nyligen skett en förändring av propofolnivån, kommer provtagningen att fördröjas med 3 minuter för att möjliggöra utjämning av propofolnivåerna i blodet.

Blodprover kommer att förvaras i EDTA-rör i rumstemperatur i maximalt 60 minuter och följs av centrifugering och plasma överförs till kryovials och förvaras vid en temperatur av -80 grader Celsius fram till analys.

Provstorleksberäkning

Alfavärdet är satt till 0,05 och 80 % effekt av studien. Urvalsstorleken beräknas baserat på Vellinga et al-studie som visade <20% bias i propofolnivån av Eleveld-modellen i fetma vuxna. Beräkningen är som följer citation (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 där ϭ 2 = varians, e = nivå av precision och Z = 1,96 vid α 0,05 och effektstudie vid 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 För denna studie, som inkluderar en avhoppsfrekvens på 10 %, skulle den totala urvalsstorleken vara 36 försökspersoner.

Statistiskt test:

All dataanalys kommer att utföras med SPSS för Windows version 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Resultaten kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse, median (interkvartilintervall) eller frekvens (procentandelar) där så är lämpligt. För mellangruppsanalys kommer ett oberoende t-test att användas och om data är skev kommer Mann-Whitney U-testet att tillämpas. Den kvalitativa dataanalysen kommer att göras med Chi-square-testet eller Fisher Exakt-testet, beroende på vad som är lämpligt. Ett p-värde <0,05 anses vara statistiskt signifikant.

REFERENSER

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principer för total intravenös anestesi: praktiska aspekter av att använda total intravenös anestesi, BJA Education, volym 16, nummer 8, augusti 2016, sidorna 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. En farmakokinetisk modell för allmänt bruk för Propofol. Anestesi och analgesi: juni 2014 - Volym 118 - Utgåva 6 - p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J., & Struys, M. M. R. F. (2021). Prospektiv klinisk validering av Eleveld propofols farmakokinetisk-farmakodynamiska modell vid allmän anestesi. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Inverkan av administreringssätt och samvariationer på farmakokinetiken för propofol hos vuxna frivilliga. Anestesiologi. 1998 maj;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Farmakokinetisk modelldriven infusion av propofol till barn. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Prestanda för propofol-målkontrollerade infusionsmodeller hos överviktiga: farmakokinetisk och farmakodynamisk analys. Anesth Analg. 2014 aug;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.00000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populationsfarmakokinetik och farmakodynamik för propofol hos sjukligt överviktiga patienter. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Farmakokinetiska modeller för att propofoldefiniera och belysa djävulen i detalj. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populationsfarmakokinetik och farmakodynamik för propofol hos sjukligt överviktiga patienter. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistik, en inledande analys. 2:a uppl. New York: Harper and Row, 19

    .