Prospektiv validering av Eleveld TCI-modellen for propofol i den malaysiske overvektige befolkningen

Forskningsspørsmål 1. Er den nyere Eleveld TCI-modellen for propofol anvendelig i den malaysiske overvektige befolkningen? 2. Hva er bias-nivået målt trough median prediction error (MDAPE) når det brukes på det malaysiske overvektige individet? Problemstilling

1. Ingen studie utført i den overvektige befolkningen i Sørøst-Asia
2. De fleste studier fokuserer på en befolkningsgruppe som er av kaukasisk rase med forskjellige fenomener og genotyper sammenlignet med asiatisk befolkning
3. Vi tar sikte på å validere påstanden fra utviklerne av Eleveld TCI-modellen om at median absolutt prediksjonsfeil for denne modellen er omtrent 20 % i alle undertyper av populasjoner som fokuserer på overvektige populasjoner

INTRODUKSJON

Total intravenøs anestesi (TIVA) prosessen med induksjon og vedlikehold av anestesi for pasienter som gjennomgår kirurgiske prosedyrer uten bruk av flyktige midler. Hypnotiske midler og opioider kan brukes for å hjelpe til med administrering av TIVA. Vanlig brukte midler inkluderer bruk av propofol og remifentanil kombinert bruk, hovedsakelig på grunn av dens positive synergistiske effekt og dens lave kontekstsensitive halveringstid (CSHT). [1] TIVA tilbyr mange fordelaktige egenskaper i motsetning til flyktige midler som inkluderer bedre restitusjonsprofil, mindre postoperativ kvalme og oppkast og er mer miljøvennlig. [1] Målet med TIVA er å sikre tilstrekkelig dybde av anestesi og rask restitusjon, og derfor er denne kombinasjonen ideell for å hjelpe til med vårt anestesimål. Generelle infusjoner og intermitterende boluser av disse midlene er kanskje ikke ideelle da forskjellig pasientdemografi påvirker hastigheten på eliminering og distribusjon av legemidler i systemet [2-3,7], og derfor ble målrettede kontrollinfusjoner (TCI) introdusert i praksis for å sikre tilstrekkelig plasmakonsentrasjoner for induksjon og vedlikehold av anestesi.

Siden introduksjonen av Bristol-modellen for propofol-infusjoner i 1988, har forskjellige TCI-pumper basert på forskjellige farmakokinetiske modeller blitt utviklet gjennom sekvensiell prøvetaking av blodanestesimiddelnivåer fra friske frivillige for å tillate formulering av forskjellige typer farmakokinetiske modeller. Den mest populære og for tiden brukte TCI-modellen er Marsh og Schneider som administrerer sin infusjon basert på henholdsvis plasma og effektsted, men begge disse modellene har sine begrensninger da de kun er egnet for voksenbruk.[4-5] I tillegg til å være kun egnet for voksne, er de fleste av disse modellene formulert for den ikke-overvektige befolkningen med en kroppsmasseindeks (BMI) på mindre enn 35 kg/m2 og er ikke i stand til å gi nøyaktige nivåer hos overvektige individer på grunn av endret farmakokinetikk i denne befolkningen. Endringer i farmakokinetikken til den overvektige populasjonen kan disponere pasienter for unøyaktigheter i doseringen som kan føre til bevissthet eller overdreven dybde av anestesi som kan forårsake uønskede effekter[5-6]. Inntil nylig i 2014 ble en generell farmakokinetisk modell for propofol formulert og ble kalt Eleveld-modellen[2-3]. Sammenlignet med tidligere modeller utviklet ved å bruke friske frivillige, ble Eleveld-modellen utviklet ved å kombinere farmakokinetiske data fra flere studier som involverte ulike grupper av pasienter og kliniske tilstander. Dette tillater formulering av en enkelt farmakokinetisk modell fra det aggregerte datasettet som igjen gir bedre identifikasjon av plasmanivåer. Dataene som er tilgjengelige på det åpne TCI-nettstedet ble tatt i betraktning, og en farmakokinetisk modell med tre kompartmenter ble opprettet ved bruk av den ikke-lineære modelleringsprogramvaren for blandede effekter (NONMEM) og ble referert til en 170 cm høy og 70 kg ikke-overvektig individ[2,3 ]. Basert på denne referansepersonen ble flere data som involverte ulike grupper av overvektige og ikke-overvektige pasienter som gjennomgikk TIVA samlet inn og analysert gjennom allometrisk skalering. Matematiske modeller ble formulert for å estimere volumet av hvert rom, og en generell bruksmodell basert på pasientens vekt ble designet kalt Eleveld TCI-modellen[2].

Eleveld-modellen er en multi-kompartmental farmakokinetisk modell av TCI som gjelder et bredt spekter av pasienter av hvert kjønn og vekt. Denne spesielle modellen er også egnet for bruk i eldre, pediatriske, magre og overvektige populasjoner.[2,3]

OBJEKTIV

Dette er en prospektiv studie for å evaluere og validere ytelsesindeksen til Eleveld TCI-modellen for bruk i den overvektige befolkningen i Malaysia. Rekrutteringsprosessen vil bli gjennomført når den er godkjent.

Sekundært mål Å bestemme den hemodynamiske stabiliteten til eleveld TCI-modellen og bestemme BIS-Propofol-korrelasjonen til Eleveld TCI-modellen i den overvektige befolkningen

Hypotese Median absolutt ytelsesfeil for Eleveld TCI-modellen hos overvektige individer er mellom 20-40 %

Nullhypotese Median absolutt ytelsesfeil for eleveld TCI-modellen hos overvektige individer ligner på andre modeller og er ikke i stand til å gi nøyaktig målretting av propofolnivået i den overvektige befolkningen

MATERIALER OG METODER Dette er en etterforsker-initiert studie utført i UKMMC. Informert og skriftlig samtykke vil bli innhentet fra forsøkspersoner av etterforskeren. Alt medisinsk utstyr anses som trygt og godkjent for bruk på kliniske emner.

Forsøkspersoner som er kvalifisert for studien vil bli identifisert, og hvis samtykke er gitt, vil de bli brakt inn i operasjonssalen med standard overvåking av minst et 3-lednings elektrokardiogram, ikke-invasiv blodtrykksovervåking (NIBP) og metning av oksygen (SpO2) sonde påført, og induksjon av anestesi vil starte.

I operasjonsstuen vil det etableres intravenøs tilgang for TIVA. En bispektral indeksovervåking (BIS) vil bli vedlagt for å sikre og veilede tilstrekkelig dybde av anestesi, og overvåkes gjennom hele anestesi og opprettholde nivåer på 40-60 mens dosen av propofol titreres. En arteriell linjeovervåking vil bli satt inn før induksjon under lokalbedøvelse for å hjelpe til med blodprøvetaking samt hemodynamisk overvåking intraoperativt. Anestesiteamet vil inkludere en kvalifisert anestesilege, utdannet generell anestesisykepleier og annet nødvendig personale. Analgesien brukt i studien er i form av TCI Remifentanil gitt via en treveisventil for å sikre kontinuitet.

Induksjon av anestesi vil starte ved å starte TCI Propofol og Remifentanil ved å bruke effektstedet både ved henholdsvis 3-4 mcg/ml og 2 ng/ml og titrere propofolen til ønsket effekt for å oppnå en BIS-avlesning på 40-60 og bevisstløshet å ringe har blitt oppnådd. Når bevisstløshet er oppnådd, økes remifentanil-infusjonen opp til 8 ng/ml hvis hemodynamikken er upåvirket og stabil før intubasjon, for å sløve de sympatiske luftveisrefleksene og justeres gjennom operasjonen avhengig av den kirurgiske stimulansen. IV rokuronium 0,9 mg/kg vil bli administrert for å lette endotrakeal intubasjon via den raske sekvensintubasjonen. TCI propofol opprettholdes og settes til å oppnå et BIS-nivå på 40-60 gjennom hele prosedyren.

Blodprøver vil bli tatt etter induksjon. Totalt 6 blodprøver på 3 ml hver vil bli tatt med intervaller på 5,10,20,30,40,60 og analyseres for propofolkonsentrasjon via høyytelses væskekromatografimetoden. Hvis det er en nylig endring av propofolnivået, vil prøvetakingen bli forsinket med 3 minutter for å tillate likevekt av propofolnivåene i blodet.

Blodprøver vil bli lagret i EDTA-rør ved romtemperatur i maksimalt 60 minutter og etterfulgt av sentrifugering og plasma overført til kryovialer og lagret ved en temperatur på -80 grader Celsius frem til analyse.

Prøvestørrelsesberegning

Alfaverdien er satt til 0,05 og 80 % effekt av studien. Prøvestørrelsen er beregnet basert på Vellinga et al-studie som viste <20 % skjevhet i propofolnivået til Eleveld-modellen hos overvektige voksne. Beregningen er som følger sitering (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 hvor ϭ 2 = varians, e = nivå av presisjon, og Z = 1,96 ved α 0,05 og effektstudie ved 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 For denne studien som inkluderer en frafallsrate på 10 %, vil den totale prøvestørrelsen være 36 forsøkspersoner.

Statistisk test:

All dataanalyse vil bli utført med SPSS for Windows versjon 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Resultatene vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik, median (interkvartilområde) eller frekvens (prosentandeler) der det er hensiktsmessig. For mellomgruppeanalyse vil en uavhengig t-test bli brukt og dersom dataene er skjeve vil Mann-Whitney U-testen bli brukt. Den kvalitative dataanalysen vil bli utført ved å bruke Chi-square-testen eller Fisher Exact-testen etter behov. En p-verdi <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

REFERANSER

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Prinsipper for total intravenøs anestesi: praktiske aspekter ved bruk av total intravenøs anestesi, BJA Education, bind 16, utgave 8, august 2016, side 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. En generell farmakokinetisk modell for propofol. Anestesi og analgesi: juni 2014 - bind 118 - utgave 6 - s 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J., & Struys, M. M. R. F. (2021). Prospektiv klinisk validering av Eleveld propofol farmakokinetisk-farmakodynamisk modell i generell anestesi. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Påvirkningen av administrasjonsmåte og kovariasjoner på farmakokinetikken til propofol hos voksne frivillige. Anestesiologi. 1998 mai;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Farmakokinetisk modelldrevet infusjon av propofol hos barn. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Ytelse av propofol målkontrollerte infusjonsmodeller hos overvektige: farmakokinetisk og farmakodynamisk analyse. Anesth Analg. 2014 aug;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.00000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populasjonsfarmakokinetikk og farmakodynamikk av propofol hos sykelig overvektige pasienter. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Farmakokinetiske modeller for propofol-definering og belysning av djevelen i detalj. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populasjonsfarmakokinetikk og farmakodynamikk av propofol hos sykelig overvektige pasienter. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistics, An Introductory Analysis. 2. utg. New York: Harper and Row, 19

    .