Prospektive Validierung des Eleveld-TCI-Modells für Propofol in der malaysischen adipösen Bevölkerung

Forschungsfrage 1. Ist das neuere Eleveld-TCI-Modell für Propofol auf die fettleibige Bevölkerung Malaysias anwendbar? 2. Wie hoch ist der Bias-Wert, der durch den mittleren Vorhersagefehler (MDAPE) gemessen wird, wenn er auf die fettleibige Person in Malaysia angewendet wird? Problemstellung

1. Es wurde keine Studie an der fettleibigen Bevölkerung Südostasiens durchgeführt
2. Die meisten Studien konzentrieren sich auf eine Bevölkerungsgruppe kaukasischer Abstammung mit unterschiedlichen Phänotypen und Genotypen im Vergleich zur asiatischen Bevölkerung
3. Unser Ziel ist es, die Behauptung der Entwickler des Eleveld-TCI-Modells zu bestätigen, dass der mittlere absolute Vorhersagefehler dieses speziellen Modells in allen Subtypen von Populationen, die sich auf die fettleibige Bevölkerung konzentrieren, etwa 20 % beträgt

EINFÜHRUNG

Totale intravenöse Anästhesie (TIVA) ist der Prozess der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, ohne den Einsatz flüchtiger Wirkstoffe. Zur Unterstützung der Verabreichung von TIVA können Hypnotika und Opioide eingesetzt werden. Zu den häufig verwendeten Wirkstoffen gehört die kombinierte Anwendung von Propofol und Remifentanil, hauptsächlich aufgrund ihrer positiven synergistischen Wirkung und ihrer geringen kontextsensitiven Halbwertszeit (CSHT). [1] TIVA bietet im Gegensatz zu flüchtigen Wirkstoffen viele vorteilhafte Eigenschaften, darunter ein besseres Erholungsprofil, weniger postoperative Übelkeit und Erbrechen und ist umweltfreundlicher. [1] Das Ziel von TIVA besteht darin, eine angemessene Anästhesietiefe und eine schnelle Genesung sicherzustellen. Daher ist diese Kombination ideal, um unser Anästhesieziel zu unterstützen. Allgemeine Infusionen und intermittierende Boli dieser Wirkstoffe sind möglicherweise nicht ideal, da unterschiedliche demografische Merkmale der Patienten die Geschwindigkeit der Elimination und Verteilung von Arzneimitteln im System beeinflussen [2–3,7]. Daher wurden in der Praxis gezielte Kontrollinfusionen (TCI) eingeführt, um eine angemessene Verabreichung sicherzustellen Plasmakonzentrationen zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie.

Seit der Einführung des Bristol-Modells für Propofol-Infusionen im Jahr 1988 wurden verschiedene TCI-Pumpen auf der Grundlage unterschiedlicher pharmakokinetischer Modelle durch die sequentielle Probenahme der Blutanästhesiemittelspiegel gesunder Freiwilliger entwickelt, um die Formulierung verschiedener Arten von pharmakokinetischen Modellen zu ermöglichen. Die beliebtesten und derzeit verwendeten TCI-Modelle sind das Marsh- und das Schneider-Modell, bei denen die Infusion auf der Grundlage von Plasma bzw. Wirkungsort verabreicht wird. Beide Modelle haben jedoch ihre Grenzen, da sie nur für die Anwendung durch Erwachsene geeignet sind.[4-5] Abgesehen davon, dass sie nur für Erwachsene geeignet sind, sind die meisten dieser Modelle für die nicht adipöse Bevölkerung mit einem Body-Mass-Index (BMI) von weniger als 35 kg/m2 konzipiert und können bei adipösen Personen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik keine genauen Werte liefern diese Bevölkerung. Veränderungen in der Pharmakokinetik der adipösen Bevölkerung können bei Patienten zu Ungenauigkeiten bei der Dosierung führen, was zu Bewusstseinsstörungen oder zu übermäßiger Anästhesietiefe führen kann, was zu unerwünschten Wirkungen führen kann[5-6]. Bis vor kurzem, im Jahr 2014, wurde ein allgemeines pharmakokinetisches Modell für Propofol formuliert und als Eleveld-Modell bezeichnet[2-3]. Im Vergleich zu früheren Modellen, die unter Verwendung gesunder Freiwilliger entwickelt wurden, wurde das Eleveld-Modell durch die Kombination pharmakokinetischer Daten aus mehreren Studien mit verschiedenen Patientengruppen und klinischen Zuständen entwickelt. Dies ermöglicht die Formulierung eines einzigen pharmakokinetischen Modells aus dem aggregierten Datensatz, was wiederum eine bessere Identifizierung der Plasmaspiegel ermöglicht. Die auf der offenen TCI-Website verfügbaren Daten wurden berücksichtigt und mithilfe der nichtlinearen Mixed-Effects-Modellierungssoftware (NONMEM) ein dreikompartimentelles pharmakokinetisches Modell erstellt, das auf eine 170 cm große und 70 kg schwere, nicht adipöse Person bezogen wurde[2,3 ]. Basierend auf dieser Referenzperson wurden mehrere Daten verschiedener Gruppen adipöser und nicht adipöser Patienten, die sich einer TIVA unterzogen, gesammelt und durch allometrische Skalierung analysiert. Mathematische Modelle wurden formuliert, um das Volumen jedes Kompartiments abzuschätzen, und ein allgemeines Anwendungsmodell basierend auf dem Gewicht der Patienten wurde entwickelt, das als Eleveld-TCI-Modell bezeichnet wird[2].

Das Eleveld-Modell ist ein multikompartimentelles pharmakokinetisches TCI-Modell, das für ein breites Spektrum von Patienten jeden Geschlechts und Gewichts gilt. Dieses spezielle Modell eignet sich auch für den Einsatz bei älteren, pädiatrischen, mageren und fettleibigen Bevölkerungsgruppen.[2,3]

ZIELSETZUNG

Dies ist eine prospektive Studie zur Bewertung und Validierung des Leistungsindex des Eleveld TCI-Modells für den Einsatz bei der adipösen Bevölkerung in Malaysia. Der Rekrutierungsprozess wird nach der Genehmigung durchgeführt.

Sekundäres Ziel: Bestimmung der hämodynamischen Stabilität des Eleveld-TCI-Modells und Bestimmung der BIS-Propofol-Korrelation des Eleveld-TCI-Modells in der adipösen Bevölkerung

Hypothese: Der mittlere absolute Leistungsfehler des Eleveld-TCI-Modells bei adipösen Personen liegt zwischen 20 und 40 %.

Nullhypothese Der mittlere absolute Leistungsfehler des Eleveld-TCI-Modells bei adipösen Personen ähnelt anderen Modellen und ist nicht in der Lage, eine genaue Bestimmung des Propofolspiegels in der adipösen Bevölkerung zu ermöglichen

MATERIALIEN UND METHODEN Dies ist eine von Forschern initiierte Studie, die im UKMMC durchgeführt wurde. Der Prüfer holt von den Probanden eine informierte und schriftliche Einwilligung ein. Alle medizinischen Geräte gelten als sicher und für den Einsatz an klinischen Probanden zugelassen.

Probanden, die für die Studie in Frage kommen, werden identifiziert und bei Einwilligung in den Operationssaal gebracht, mit Standardüberwachung von mindestens einem 3-Kanal-Elektrokardiogramm, nicht-invasiver Blutdrucküberwachung (NIBP) und Sauerstoffsättigungssonde (SpO2). angewendet und die Narkoseeinleitung beginnt.

Im Operationssaal wird für TIVA ein intravenöser Zugang eingerichtet. Eine bispektrale Indexüberwachung (BIS) wird angebracht, um die angemessene Tiefe der Anästhesie sicherzustellen und zu steuern und während der gesamten Anästhesie zu überwachen, wobei Werte von 40–60 aufrechterhalten werden, während die Propofol-Dosis titriert wird. Vor der Einleitung unter örtlicher Betäubung wird eine arterielle Leitungsüberwachung eingeführt, um die Blutentnahme sowie die hämodynamische Überwachung intraoperativ zu unterstützen. Das Anästhesieteam besteht aus einem qualifizierten Anästhesisten, einer ausgebildeten Krankenschwester für Allgemeinanästhesie und anderem erforderlichen Personal. Die in der Studie verwendete Analgesie erfolgt in Form von TCI Remifentanil, das über ein Dreiwegeventil verabreicht wird, um die Kontinuität sicherzustellen.

Die Einleitung der Anästhesie beginnt mit der Gabe von TCI Propofol und Remifentanil unter Ausnutzung der Wirkungsstelle bei jeweils 3–4 µg/ml bzw. 2 ng/ml und Titration des Propofols bis zur gewünschten Wirkung, um einen BIS-Wert von 40–60 zu erreichen und Bewusstlosigkeit auszulösen wurde erreicht. Sobald die Bewusstlosigkeit erreicht ist, wird die Remifentanil-Infusion auf bis zu 8 ng/ml erhöht, sofern die Hämodynamik vor der Intubation unbeeinträchtigt und stabil ist, um die sympathischen Atemwegsreflexe abzuschwächen, und wird während der Operation je nach chirurgischem Reiz angepasst. IV Rocuronium 0,9 mg/kg wird verabreicht, um die endotracheale Intubation über die Schnellsequenzintubation zu erleichtern. Der TCI Propofol wird beibehalten und so eingestellt, dass während des gesamten Verfahrens ein BIS-Wert von 40–60 erreicht wird.

Nach der Einleitung werden Blutproben entnommen. Insgesamt werden 6 Blutproben zu je 3 ml in Abständen von 5,10,20,30,40,60 entnommen und mithilfe der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf Propofolkonzentration analysiert. Wenn kürzlich eine Änderung des Propofol-Spiegels vorgenommen wurde, wird die Probenahme um 3 Minuten verzögert, um einen Ausgleich der Propofol-Spiegel im Blut zu ermöglichen.

Blutproben werden in EDTA-Röhrchen bei Raumtemperatur für maximal 60 Minuten gelagert und anschließend zentrifugiert und das Plasma in Kryoröhrchen überführt und bis zur Analyse bei einer Temperatur von -80 Grad Celsius gelagert.

Berechnung der Stichprobengröße

Der Alpha-Wert ist auf 0,05 und 80 % Trennschärfe der Studie festgelegt. Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage einer Studie von Vellinga et al. berechnet, die eine Verzerrung von <20 % im Propofolspiegel des Eleveld-Modells bei Zitaten übergewichtiger Erwachsener zeigte. Die Berechnung lautet wie folgt (Zitat (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 wobei ϭ 2 = Varianz, e = Präzisionsgrad und Z = 1,96 bei α 0,05 und Trennschärfestudie bei 80 %. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Für diese Studie, die eine Abbrecherquote von 10 % beinhaltet, würde die Gesamtstichprobengröße 36 Probanden betragen.

Statistischer Test:

Die gesamte Datenanalyse wird mit SPSS für Windows Version 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA) durchgeführt. Die Ergebnisse werden gegebenenfalls als Mittelwert ± Standardabweichung, Median (Interquartilbereich) oder Häufigkeit (Prozentsätze) dargestellt. Für die Analyse zwischen Gruppen wird ein unabhängiger T-Test verwendet. Wenn die Daten verzerrt sind, wird der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Die qualitative Datenanalyse erfolgt je nach Bedarf unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests. Ein p-Wert <0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

VERWEISE

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Prinzipien der totalen intravenösen Anästhesie: praktische Aspekte der Anwendung der totalen intravenösen Anästhesie, BJA Education, Band 16, Ausgabe 8, August 2016, Seiten 276–280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Eleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalom, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. Ein allgemeines pharmakokinetisches Modell für Propofol. Anästhesie und Analgesie: Juni 2014 – Band 118 – Ausgabe 6 – S. 1221–1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J. & Struys, M. M. R. F. (2021). Prospektive klinische Validierung des pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Eleveld-Propofol-Modells in der Vollnarkose. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Der Einfluss der Verabreichungsmethode und der Kovariaten auf die Pharmakokinetik von Propofol bei erwachsenen Freiwilligen. Anästhesiologie. 1998 Mai;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmakokinetische modellgesteuerte Infusion von Propofol bei Kindern. Br J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Leistung von Propofol-Ziel-kontrollierten Infusionsmodellen bei Fettleibigen: Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analyse. Anesth Analg. 2014 Aug;119(2):302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populationspharmakokinetik und Pharmakodynamik von Propofol bei krankhaft fettleibigen Patienten. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Pharmakokinetische Modelle zur Definition von Propofol und zur Aufklärung des Teufels im Detail. Br J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Populationspharmakokinetik und Pharmakodynamik von Propofol bei krankhaft fettleibigen Patienten. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Statistik, eine einführende Analyse. 2. Aufl. New York: Harper und Row, 19

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