Validación prospectiva del modelo Eleveld TCI para propofol en la población obesa de Malasia

Pregunta de investigación 1. ¿Es aplicable el nuevo modelo Eleveld TCI para propofol en la población obesa de Malasia? 2. ¿Cuál es el nivel de sesgo medido a través del error de predicción mediano (MDAPE) cuando se aplica a la persona obesa de Malasia? Planteamiento del problema

1. Ningún estudio realizado en la población obesa del sudeste asiático
2. La mayoría de los estudios se centran en un grupo de población de raza caucásica con diferentes fenotipos y genotipos en comparación con la población asiática.
3. Nuestro objetivo es validar la afirmación de los desarrolladores del modelo Eleveld TCI de que la mediana del error absoluto de predicción de este modelo en particular es de aproximadamente el 20 % en todos los subtipos de poblaciones centrándonos en la población obesa.

INTRODUCCIÓN

Anestesia total intravenosa (TIVA) el proceso de inducción y mantenimiento de la anestesia para pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos sin el uso de agentes volátiles. Se pueden utilizar agentes hipnóticos y opioides para ayudar en la administración de TIVA. Los agentes comúnmente utilizados incluyen el uso combinado de propofol y remifentanilo principalmente debido a su efecto sinérgico positivo y su bajo tiempo medio sensible al contexto (CSHT). [1] TIVA ofrece muchas propiedades ventajosas en contraste con los agentes volátiles que incluyen un mejor perfil de recuperación, menos náuseas y vómitos posoperatorios y es más seguro para el medio ambiente. [1] El objetivo de TIVA es garantizar la profundidad adecuada de la anestesia y una recuperación rápida y, por lo tanto, esta combinación es ideal para ayudar en nuestro objetivo anestésico. Las infusiones generales y los bolos intermitentes de estos agentes pueden no ser ideales, ya que los diferentes datos demográficos de los pacientes influyen en la velocidad de eliminación y distribución de los fármacos en el sistema [2-3,7], por lo que se introdujeron en la práctica las infusiones de control dirigidas (TCI) para garantizar una adecuada concentraciones plasmáticas para la inducción y mantenimiento de la anestesia.

Desde la introducción del Modelo de Bristol para infusiones de propofol en 1988, se han desarrollado varias bombas TCI basadas en diferentes modelos farmacocinéticos a través del muestreo secuencial de los niveles de agente anestésico en sangre de voluntarios sanos para permitir la formulación de diferentes tipos de modelos farmacocinéticos. Los modelos TCI más populares y utilizados actualmente son Marsh y Schneider, que administran su infusión según el plasma y el sitio de efecto, respectivamente; sin embargo, ambos modelos tienen sus limitaciones, ya que solo son adecuados para uso en adultos.[4-5] Además de ser solo apto para adultos, la mayoría de estos modelos están formulados para la población no obesa con un índice de masa corporal (IMC) de menos de 35 kg/m2 y no puede proporcionar niveles precisos en personas obesas debido a la farmacocinética alterada en esta población. Los cambios en la farmacocinética de la población obesa pueden predisponer a los pacientes a imprecisiones en la dosificación que pueden generar conciencia o profundidad excesiva de la anestesia que puede causar efectos adversos [5-6]. Hasta hace poco, en 2014, se formuló un modelo farmacocinético general para el propofol y se denominó modelo Elleveld[2-3]. En comparación con los modelos anteriores desarrollados utilizando voluntarios sanos, el modelo Eleveld se desarrolló combinando datos farmacocinéticos de múltiples estudios que involucraron a diversos grupos de pacientes y condiciones clínicas. Esto permite la formulación de un único modelo farmacocinético a partir del conjunto de datos agregados que, a su vez, proporciona una mejor identificación de los niveles plasmáticos. Se tomaron en consideración los datos disponibles en el sitio web abierto de TCI y se creó un modelo farmacocinético de tres compartimentos utilizando el software de modelado de efectos mixtos no lineales (NONMEM) y se hizo referencia a un individuo no obeso de 170 cm de altura y 70 kg [2,3 ]. Con base en este individuo de referencia, se recolectaron y analizaron múltiples datos que involucran a varios grupos de pacientes obesos y no obesos sometidos a TIVA a través de escalas alométricas. Se formularon modelos matemáticos para estimar el volumen de cada compartimento y se diseñó un modelo de uso general basado en el peso de los pacientes denominado Modelo Eleveld TCI[2].

El modelo Eleveld es un modelo farmacocinético multicompartimental de TCI que se aplica a una amplia gama de pacientes de cada sexo y peso. Este modelo en particular también es adecuado para su uso en poblaciones de edad avanzada, pediátricas, delgadas y obesas.[2,3]

OBJETIVO

Este es un estudio prospectivo para evaluar y validar el índice de rendimiento del modelo Eleveld TCI para su uso en la población obesa de Malasia. El proceso de contratación se realizará una vez aprobado.

Objetivo Secundario Determinar la estabilidad hemodinámica del modelo eleveld TCI y determinar la correlación BIS-Propofol del modelo Eleveld TCI en la población obesa

Hipótesis La mediana del error de rendimiento absoluto del modelo Eleveld TCI en individuos obesos está entre 20-40%

Hipótesis nula El error de rendimiento absoluto medio del modelo TCI eleveld en individuos obesos es similar a otros modelos y no puede proporcionar una orientación precisa del nivel de propofol en la población obesa

MATERIALES Y MÉTODOS Este es un estudio iniciado por un investigador realizado en UKMMC. El investigador obtendrá el consentimiento informado y por escrito de los sujetos. Todos los dispositivos médicos se consideran seguros y aprobados para su uso en sujetos clínicos.

Se identificará a los sujetos elegibles para el estudio y, si se da su consentimiento, se los llevará al quirófano con un control estándar de al menos un electrocardiograma de 3 derivaciones, control de la presión arterial no invasiva (NIBP) y sonda de saturación de oxígeno (SpO2). aplicado, y comenzará la inducción de la anestesia.

En quirófano se establecerá acceso intravenoso para TIVA. Se adjuntará un monitor de índice biespectral (BIS) para asegurar y guiar la profundidad adecuada de la anestesia y se monitoreará durante toda la anestesia manteniendo niveles de 40-60 mientras se titula la dosis de propofol. Se insertará una línea arterial de monitorización antes de la inducción bajo anestesia local para ayudar en la toma de muestras de sangre, así como en la monitorización hemodinámica intraoperatoria. El equipo de anestesia incluirá un anestesista calificado, una enfermera de anestesia general capacitada y el resto del personal necesario. La analgesia utilizada en el estudio es en forma de TCI Remifentanil administrado a través de una válvula de tres vías para garantizar la continuidad.

La inducción de la anestesia comenzará iniciando TCI Propofol y Remifentanil utilizando el sitio de efecto a 3-4 mcg/ml y 2 ng/ml respectivamente y titulando el propofol al efecto deseado para lograr una lectura BIS de 40-60 e inconsciencia para llamar. ha sido conseguido. Una vez que se obtiene la inconsciencia, la infusión de remifentanilo se aumenta hasta 8 ng/ml si la hemodinámica no se ve afectada y es estable antes de la intubación, para mitigar los reflejos simpáticos de las vías respiratorias y se ajusta durante la cirugía según el estímulo quirúrgico. Se administrará 0,9 mg/kg de rocuronio IV para facilitar la intubación endotraqueal mediante la intubación de secuencia rápida. El propofol TCI se mantiene y se configura para lograr un nivel de BIS de 40-60 durante todo el procedimiento.

Se tomarán muestras de sangre después de la inducción. Se obtendrá un total de 6 muestras de sangre de 3 ml cada una a intervalos de 5, 10, 20, 30, 40, 60 y se analizará la concentración de propofol mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución. Si se realizó un cambio reciente en el nivel de propofol, el muestreo se retrasará 3 minutos para permitir el equilibrio de los niveles de propofol en sangre.

Las muestras de sangre se almacenarán en tubos EDTA a temperatura ambiente durante un máximo de 60 minutos y luego se centrifugarán y el plasma se transferirá a crioviales y se almacenará a una temperatura de -80 grados centígrados hasta su análisis.

Cálculo del tamaño de la muestra

El valor alfa se establece en 0,05 y 80% de potencia del estudio. El tamaño de la muestra se calcula en base al estudio de Vellinga et al que mostró un sesgo de <20 % en el nivel de propofol del modelo Eleveld en citas de adultos obesos. El cálculo es el siguiente cita (Yamane): n = Z 2 ϭ 2 /e 2 donde ϭ 2 = varianza, e = nivel de precisión, y Z = 1,96 a α 0,05 y estudio de potencia al 80%. n = (1,96) 2 (2,0) 2 /0,5 2 n = 32 Para este estudio, que incluye una tasa de abandono del 10 %, el tamaño total de la muestra sería de 36 sujetos.

Prueba estadística:

Todo el análisis de datos se realizará utilizando SPSS para Windows versión 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, EE. UU.). Los resultados se presentarán como media ± desviación estándar, mediana (rango intercuartílico) o frecuencia (porcentajes) según corresponda. Para el análisis entre grupos, se utilizará una prueba t independiente y, si los datos están sesgados, se aplicará la prueba U de Mann-Whitney. El análisis de datos cualitativos se realizará utilizando la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Un valor de p <0,05 se considerará estadísticamente significativo.

REFERENCIAS

1. Z Al-Rifai, MBChB (Hons) MPharm (Hons) FRCA, D Mulvey, BSc (Hons) MBBS MD FRCA, Principios de anestesia intravenosa total: aspectos prácticos del uso de anestesia intravenosa total, BJA Education, volumen 16, número 8, agosto 2016, páginas 276-280, https://doi.org/10.1093/bjaed/mkv074
2. Elleveld, Douglas J. PhD*; Proost, Johannes H. PhD*; Cortínez, Luis I. MD†; Absalón, Anthony R. MD*; Struys, Michel M. R. F. MD*‡. Un modelo farmacocinético de propósito general para propofol. Anestesia y analgesia: junio de 2014 - Volumen 118 - Número 6 - p 1221-1237 DOI: 10.1213/ANE.0000000000000165
3. Vellinga, R., Hannivoort, L. N., Introna, M., Touw, D. J., Absalom, A. R., Eleveld, D. J. y Struys, M. M. R. F. (2021). Validación clínica prospectiva del modelo farmacocinético-farmacodinámico de propofol Eleveld en anestesia general. Revista británica de anestesia, 126(2), 386-394. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.10.027
4. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. La influencia del método de administración y las covariables en la farmacocinética de propofol en voluntarios adultos. Anestesiología. 1998 mayo;88(5):1170-82. DOI: 10.1097/00000542-199805000-00006. PMID: 9605675.
5. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Modelo farmacocinético de infusión de propofol en niños. Hermano J Anaesth 1991;67:41-8
6. Cortínez LI, De la Fuente N, Eleveld DJ, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibacache M, Solari S. Performance of propofol target-controled infusion models in the obeses: farmacokinetic and farmacodynamic analysis. Analgésico Anesth. 2014 agosto; 119 (2): 302-310. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000317. PMID: 24977639.
7. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmacocinética poblacional y farmacodinamia de propofol en pacientes con obesidad mórbida. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50
8. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Modelos farmacocinéticos para definir e iluminar el diablo en detalle con propofol. Hno. J Anaesth 2009;103:26-37
9. van Kralingen S, Diepstraten J, Peeters MY, Deneer VH, van Ramshorst B, Wiezer RJ, van Dongen EP, Danhof M, Knibbe CA. Farmacocinética poblacional y farmacodinamia de propofol en pacientes con obesidad mórbida. Clin Pharmacokinet 2011;50:739-50

10. Yamane T. Estadísticas, un análisis introductorio. 2ª ed. Nueva York: Harper and Row, 19

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