直腸がんにおける術前放射線療法と ASTX660 (PRAAR1)

包含基準:

局所進行直腸がん。化学放射線療法なしで初回切除を行っても、次のように定義される明確な断端が得られそうにありません。

• 診断時の骨盤MRIで腫瘍またはそのリンパ節と直腸間膜筋膜との間の距離が2 mm以下であること。

  • *および/またはN2
• CTスキャン（胸部および腹部）では切除可能な転移を含む転移性疾患の証拠がない
• 年齢 : インフォームドコンセント時点で 18 歳以上
• mFOLFIRINOX の少なくとも 4 サイクル、最大 6 サイクルの投与に成功した（LCRT アームのみ）
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS): 0 または 1

• 以下の検査データによって証明される、許容可能な臓器機能:

  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤2.0 × 正常値の上限 (ULN)
  • 総血清ビリルビン ≤1.5×ULN
  • 絶対好中球数 (ANC): ≥2,000 細胞/mm^3
  • 血小板数: ≥100,000 細胞/mm^3
  • ヘモグロビン: ≥ 9.0 g/dL
  • 血清クレアチニンレベル ≤1.5×ULN、または計算（Cockcroft-Gault 式またはその他の認められた式による）または測定されたクレアチニンクリアランス ≥50 mL/min
  • アミラーゼおよびリパーゼ ≤1.5xULN
  • 国際正規化比 (INR) ≤ 1.5 によって証明される適切な血液凝固機能。
• 妊娠の可能性のある女性は、最初の研究治療の投与前の3日以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性であること、および/または最初の研究治療の投与の12時間前に尿中妊娠が陰性でなければなりません。

• 妊娠の可能性のある女性被験者は、非常に効果的な避妊方法を使用するか、外科的に無菌であるか、または治験薬の最後の投与後6ヶ月まで治験期間中異性行為を控える意思がある必要があります。 妊娠の可能性のある被験者は、不妊手術を受けていない、または 1 年以上月経がなくなっていない被験者です。

  • 男性被験者は、治験治療の初回投与から開始して治験治療の最後の投与後6ヶ月まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要がある。
  • また、妊娠の可能性のあるパートナーの女性には、非常に効果的な避妊方法を使用することが推奨されます。
• 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントフォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。 患者は、治験実施計画書に従って研究訪問および手順に従うことができ、またそれに従う必要があります。
• 患者は社会保障制度に加入しているか、その受給者である必要があります。

除外基準:

• MRIに対する禁忌（例： ペースメーカーを装着している被験者、閉所恐怖症、過度の体重など）。
• 過去 3 か月以内に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
• 研究参加中は他の抗がん剤治療は受けない。 （ただし、LCRT 治療群への参加を希望する患者については、mFOLFIRINOX 投与中にインフォームドコンセントに署名することができます）。

• トリナパント（ASTX660）または医薬品の賦形剤、または以下を含む治験治療計画の他の成分に対する過敏症：

  • 5-FU、カペシタビン、既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD) 欠損症、または
  • オキサリプラチン、または
  • イリノテカンおよび既知のギルバート病または遺伝子型UGT1A1（LCRT群のみ）
• 骨盤領域での以前の放射線治療
• 放射線療法を思いとどまらせる既存の状態。 フィステル、重度の潰瘍性大腸炎（現在スルファサラジンを服用している被験者を含む）、活動性クローン病、以前の癒着
• 化学療法を妨げる既存の状態。 肺炎、肺線維症、悪性貧血、またはビタミンB12欠乏によって引き起こされるその他の貧血
• 以前の直腸手術
• 直腸がんに対する以前の治験治療
• 研究対象となる疾患に加えて、全身疾患（制御されていない感染症、制御されていない糖尿病など）による医療リスクが低い
• -生命を脅かす病気、重大な臓器系機能不全、または治験責任医師の意見で、被験者の安全性または研究結果の完全性を損なう可能性がある、またはトリナパント（ASTX660）の吸収または代謝を妨げる可能性があるその他の状態

• 以下の状態のうち 1 つ以上によって証明される、心臓病の病歴、または心臓病のリスクがある：

  • 心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート収集スキャン (MUGA) での異常な左心室駆出率 (LVEF; <50%)
  • ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類による重症度グレード3以上のうっ血性心不全は、活動に顕著な制限があり、安静時のみ快適であると定義される
  • 過去3か月（90日）以内に一泊入院が必要であると定義される、不安定狭心症または高血圧を含む不安定な心疾患
  • 完全な左脚ブロック、III度の心臓ブロック、心臓ペースメーカー、または臨床的に重大な不整脈の病歴または存在
  • QT間隔を延長し、トルサード・ド・ポアントを誘発する可能性があり、トリナパント（ASTX660）による治療の少なくとも2週間前に中止できない薬剤との同時治療
  • QTc延長症候群または心室二連を含む心室性不整脈の個人歴
  • 測定可能なQTc間隔（フリデリシア補正またはバゼット補正による）が470ミリ秒以上の12誘導ECGのスクリーニング）
  • 研究者が被験者の心臓リスクを高める可能性があると判断したその他の症状
• 難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患（例、炎症性腸疾患および/または腸閉塞）、または治験薬の適切な吸収および生物学的利用能を損なう可能性のある重大な腸切除。 腸機能の重大な障害（例： 重大な便失禁、または毎日 6 mg 以上のロペラミドを必要とする場合）。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の病歴;または、活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) または活動性 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染と一致する血清陽性結果。
• 末梢感覚神経障害グレード >2
• 妊娠中または授乳中の場合
• 後見下にある患者、司法もしくは行政上の決定により自由を剥奪されている患者、または同意を与えることができない患者。

黄熱病ワクチンと弱毒生ワクチンは、重篤なワクチン誘発性感染症のリスクがあるため禁忌です。

注意:

• 現在承認されている新型コロナウイルス感染症ワクチンは生ワクチンではないため、安全に投与できます。
• LCRT に登録された患者の場合、mFOLFIRINOX の期間中 (mFOLFIRINOX 終了後 2 週間まで) すべての適格基準が満たされます。
• SCRT に登録されている患者の場合、治療前にすべての適格基準が満たされます。