Предоперационная лучевая терапия и ASTX660 при раке прямой кишки (PRAAR1)

Критерии включения:

Местно-распространенный рак прямой кишки, при котором первичная резекция без химиолучевой терапии вряд ли позволит достичь четких краев, как это определяется:

• расстояние между опухолью или ее лимфатическим узлом и мезоректальной фасцией ≤ 2 мм на МРТ малого таза при постановке диагноза.

  • *и/или N2
• Нет признаков метастатического заболевания на КТ (грудной клетки и брюшной полости), включая резектабельные метастазы.
• Возраст: ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Успешно проведено не менее 4 и до 6 циклов mFOLFIRINOX (только группа LCRT)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS): 0 или 1

• Приемлемые функции органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные данные:

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,0 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • Общий сывороточный билирубин ≤1,5×ВГН
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): ≥2000 клеток/мм^3
  • Количество тромбоцитов: ≥100 000 клеток/мм^3
  • Гемоглобин: ≥ 9,0 г/дл
  • Уровни креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН, или рассчитанные (по формуле Кокрофта-Голта или по другой общепринятой формуле), или измеренный клиренс креатинина ≥50 мл/мин
  • Амилаза и липаза ≤1,5xВГН
  • Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 3 дней до введения первого исследуемого препарата и/или мочи на беременность за 12 часов до введения первого исследуемого препарата.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

  • Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
  • Также женщинам с потенциальным партнером детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции.
• Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Пациент должен быть связан с системой социального обеспечения или ее бенефициаром.

Критерий исключения:

• Любые противопоказания к МРТ (например, лица с кардиостимуляторами, клаустрофобия, избыточный вес и т. д.).
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев.
• Отсутствие другой противоопухолевой терапии во время участия в исследовании. (однако информированное согласие может быть подписано во время mFOLFIRINOX для пациентов, желающих войти в группу LCRT).

• Повышенная чувствительность к толинапанту (ASTX660) или вспомогательным веществам лекарственного препарата или к любому другому компоненту исследуемой схемы лечения, в том числе:

  • 5-ФУ, капецитабин и известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) или
  • оксалиплатин или
  • Иринотекан и известная болезнь Жильбера или генотип UGT1A1 (только группа LCRT)
• Предыдущая лучевая терапия в области таза
• Предшествующее состояние, которое могло бы сдерживать лучевую терапию, например. свищи, тяжелый язвенный колит (включая пациентов, которые в настоящее время принимают сульфасалазин), активная болезнь Крона, спайки в анамнезе
• Ранее существовавшее состояние, которое могло бы удержать химиотерапию, например. пневмонит, легочный фиброз, пернициозная анемия или другие анемии, вызванные дефицитом витамина B12
• Предшествующая операция на прямой кишке
• Предшествующее экспериментальное лечение рака прямой кишки
• Низкий медицинский риск из-за системных заболеваний (например, неконтролируемых инфекций, неконтролируемого диабета) в дополнение к изучаемому заболеванию
• Опасное для жизни заболевание, значительная дисфункция системы органов или другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или достоверность результатов исследования или повлиять на всасывание или метаболизм толинапанта (ASTX660)

• История или риск сердечного заболевания, о чем свидетельствует 1 или более из следующих состояний:

  • Аномальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ; <50%) на эхокардиограмме (ЭХО) или сканировании с множественными стробами (MUGA)
  • Застойная сердечная недостаточность ≥ 3 степени тяжести в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), определяемая как субъекты с выраженным ограничением активности, которым комфортно только в состоянии покоя.
  • Нестабильное заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию или артериальную гипертензию, что определяется необходимостью госпитализации на ночь в течение последних 3 месяцев (90 дней)
  • История или наличие полной блокады левой ножки пучка Гиса, блокады сердца третьей степени, кардиостимулятора или клинически значимой аритмии
  • Параллельное лечение любым лекарством, которое удлиняет интервал QT и может вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, и прием которого нельзя прекращать по крайней мере за 2 недели до лечения толинапантом (ASTX660)
  • В личном анамнезе синдром удлиненного интервала QTc или желудочковые аритмии, включая желудочковую бигеминию.
  • Скрининг ЭКГ в 12 отведениях с измеримым интервалом QTc (в соответствии с поправкой Фридериции или Базетта) ≥470 мс)
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта повышенному сердечному риску.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника и/или кишечная непроходимость) или значительная резекция кишечника, которые могут нарушить адекватное всасывание и биодоступность исследуемого препарата. Серьезное нарушение функции кишечника (например, грубое недержание кала или потребность в > 6 мг лоперамида каждый день).
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); или серопозитивные результаты, соответствующие активной инфекции вируса гепатита B (HBV) или активного вируса гепатита C (HCV).
• Периферическая сенсорная невропатия >2 степени
• Беременность или продолжающееся грудное вскармливание
• Пациент, находящийся под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению либо неспособный дать свое согласие.

Вакцина против желтой лихорадки и живые аттенуированные вакцины противопоказаны из-за риска тяжелой инфекции, вызванной вакциной.

Примечание:

• Разрешенные в настоящее время вакцины против COVID-19 не являются живыми вакцинами, и поэтому их можно безопасно вводить.
• Для пациентов, зарегистрированных в LCRT, все критерии приемлемости будут выполнены во время mFOLFIRINOX (до 2 недель после окончания mFOLFIRINOX).
• Для пациентов, зарегистрированных в SCRT, все критерии приемлемости будут выполнены до начала любого лечения.