Radioterapia preoperatoria y ASTX660 en cáncer de recto (PRAAR1)

Criterios de inclusión:

Cáncer de recto localmente avanzado donde es poco probable que la resección primaria sin quimiorradioterapia logre márgenes claros según lo definido por:

• una distancia entre el tumor o su ganglio linfático y la fascia mesorrectal ≤ 2 mm en la resonancia magnética pélvica en el momento del diagnóstico.

  • *y/o N2
• Sin evidencia de enfermedad metastásica en la tomografía computarizada (tórax y abdomen), incluidas las metástasis resecables
• Edad: ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Recibió con éxito al menos 4 ciclos y hasta 6 ciclos de mFOLFIRINOX (solo brazo LCRT)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0 o 1

• Funciones orgánicas aceptables, como lo demuestran los siguientes datos de laboratorio:

  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,0 × límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5×ULN
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥2000 células/mm^3
  • Recuento de plaquetas: ≥100.000 células/mm^3
  • Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL
  • Niveles de creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault u otra fórmula aceptada) o medido ≥50 ml/min
  • Amilasa y lipasa ≤1.5xULN
  • Función adecuada de coagulación de la sangre evidenciada por un índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio y/o embarazo en orina 12 horas antes de la administración del primer tratamiento del estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

  • Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
  • Asimismo, se recomienda que las mujeres de pareja potencial fértil utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• El paciente debe estar afiliado a un sistema de seguridad social o ser beneficiario del mismo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier contraindicación para la resonancia magnética (p. sujetos con marcapasos, claustrofobia, exceso de peso, etc.).
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses.
• Ninguna otra terapia contra el cáncer durante la participación en el estudio. (Sin embargo, se puede firmar un consentimiento informado durante mFOLFIRINOX para los pacientes que deseen ingresar al brazo de LCRT).

• Hipersensibilidad al tolinapant (ASTX660) o a los excipientes del medicamento, o a cualquier otro componente del régimen de tratamiento del estudio, incluidos:

  • 5-FU, capecitabina y deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), o
  • oxaliplatino, o
  • Irinotecan y enfermedad de Gilbert conocida o genotipo UGT1A1 (solo brazo LCRT)
• Radioterapia previa en la región pélvica
• Condición preexistente que disuadiría la radioterapia, p. fístulas, colitis ulcerosa grave (incluidos los sujetos que actualmente toman sulfasalazina), enfermedad de Crohn activa, adherencias previas
• Condición preexistente que disuadiría la quimioterapia, p. neumonitis, fibrosis pulmonar, anemia perniciosa u otras anemias causadas por deficiencia de vitamina B12
• Cirugía rectal previa
• Tratamiento previo en investigación para el cáncer de recto
• Bajo riesgo médico debido a enfermedades sistémicas (p. ej., infecciones no controladas, diabetes no controlada) además de la enfermedad calificada en estudio
• Enfermedad que pone en peligro la vida, disfunción importante de un sistema orgánico u otra condición que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o la integridad de los resultados del estudio, o interferir con la absorción o el metabolismo de tolinapant (ASTX660)

• Antecedentes de, o en riesgo de, enfermedad cardiaca, evidenciada por una o más de las siguientes condiciones:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (FEVI; <50 %) en ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición de múltiples gatillos (MUGA)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad ≥ grado 3 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) definida como sujetos con marcada limitación de la actividad y que se sienten cómodos solo en reposo
  • Enfermedad cardíaca inestable que incluye angina inestable o hipertensión definida por la necesidad de hospitalización durante la noche en los últimos 3 meses (90 días)
  • Antecedentes o presencia de bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, marcapasos cardíaco o arritmia clínicamente significativa
  • Tratamiento concurrente con cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT y pueda inducir torsades de pointes y que no pueda suspenderse al menos 2 semanas antes del tratamiento con tolinapant (ASTX660)
  • Antecedentes personales de síndrome de QTc prolongado o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular
  • ECG de detección de 12 derivaciones con intervalo QTc medible (según la corrección de Fridericia o Bazett) de ≥470 ms)
  • Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda poner al sujeto en un mayor riesgo cardíaco.
• Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal y/u obstrucción intestinal) o resección intestinal significativa que puede afectar la absorción adecuada y la biodisponibilidad del fármaco del estudio. Alteración importante de la función intestinal (p. incontinencia fecal grave o que requieren > 6 mg de loperamida al día).
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); o resultados seropositivos compatibles con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC).
• Neuropatía sensorial periférica grado >2
• Embarazo o lactancia en curso
• Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.

La vacuna contra la fiebre amarilla y las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas debido al riesgo de infección grave inducida por la vacuna.

Nota:

• Las vacunas COVID-19 actualmente autorizadas no son vacunas vivas y, por lo tanto, se pueden administrar de manera segura.
• Para los pacientes registrados en LCRT, se cumplirán todos los criterios de elegibilidad durante mFOLFIRINOX (hasta 2 semanas después de finalizar mFOLFIRINOX).
• Para los pacientes registrados en SCRT, todos los criterios de elegibilidad se cumplirán antes de cualquier tratamiento.