Radioterapia pré-operatória e ASTX660 em câncer de reto (PRAAR1)

Critério de inclusão:

Câncer de reto localmente avançado em que é improvável que a ressecção primária sem quimiorradioterapia alcance margens claras, conforme definido por:

• uma distância entre o tumor ou seu linfonodo e a fáscia mesorretal ≤ 2 mm na RM pélvica no momento do diagnóstico.

  • *e/ou N2
• Nenhuma evidência de doença metastática na tomografia computadorizada (tórax e abdômen), incluindo metástases ressecáveis
• Idade: ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Recebeu com sucesso pelo menos 4 ciclos e até 6 ciclos de mFOLFIRINOX (somente braço LCRT)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1

• Funções de órgãos aceitáveis, conforme evidenciado pelos seguintes dados laboratoriais:

  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,0×limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥2.000 células/mm^3
  • Contagem de plaquetas: ≥100.000 células/mm^3
  • Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL
  • Níveis de creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, ou calculados (pela fórmula de Cockcroft-Gault ou outra fórmula aceita) ou depuração de creatinina medida ≥50 mL/min
  • Amilase e lipase ≤1,5xULN
  • Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico negativo dentro de 3 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo e/ou gravidez urinária 12 horas antes da administração do primeiro tratamento do estudo.

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 6 meses após a última dose da terapia em estudo.
  • Além disso, recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz.
• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• O paciente deve estar filiado a um sistema de segurança social ou beneficiário do mesmo.

Critério de exclusão:

• Quaisquer contra-indicações para ressonância magnética (por exemplo, portadores de marca-passo, claustrofobia, excesso de peso, etc).
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses.
• Nenhuma outra terapia anticancerígena durante a participação no estudo. (no entanto, o consentimento informado pode ser assinado durante o mFOLFIRINOX para pacientes que desejam entrar no braço LCRT).

• Hipersensibilidade ao tolinapant (ASTX660) ou excipientes do medicamento, ou a qualquer outro componente do regime de tratamento do estudo, incluindo:

  • 5-FU, capecitabina e deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), ou
  • Oxaliplatina, ou
  • Irinotecano e doença de Gilbert conhecida ou genótipo UGT1A1 (somente braço LCRT)
• Radioterapia prévia na região pélvica
• Condição preexistente que impediria a radioterapia, por ex. fístulas, colite ulcerativa grave (incluindo indivíduos atualmente tomando sulfasalazina), doença de Crohn ativa, aderências prévias
• Condição preexistente que impediria a quimioterapia, por ex. pneumonite, fibrose pulmonar, anemia perniciosa ou outras anemias causadas por deficiência de vitamina B12
• Cirurgia retal prévia
• Tratamento investigativo prévio para câncer retal
• Baixo risco médico devido a doenças sistêmicas (por exemplo, infecções não controladas, diabetes não controlada), além da doença qualificada em estudo
• Doença com risco de vida, disfunção significativa do sistema de órgãos ou outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou a integridade dos resultados do estudo ou interferir na absorção ou metabolismo do tolinapant (ASTX660)

• História ou risco de doença cardíaca, evidenciada por 1 ou mais das seguintes condições:

  • Fração de ejeção ventricular esquerda anormal (FEVE; <50%) no ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
  • Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade ≥ Grau 3 de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) definida como indivíduos com limitação acentuada da atividade e que se sentem confortáveis ​​apenas em repouso
  • Doença cardíaca instável, incluindo angina instável ou hipertensão, definida pela necessidade de internação hospitalar durante a noite nos últimos 3 meses (90 dias)
  • História ou presença de bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, marcapasso cardíaco ou arritmia clinicamente significativa
  • Tratamento concomitante com qualquer medicamento que prolongue o intervalo QT e possa induzir torsades de pointes e que não possa ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do tratamento com tolinapant (ASTX660)
  • História pessoal de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular
  • Triagem de ECG de 12 derivações com intervalo QTc mensurável (de acordo com a correção de Fridericia ou Bazett) de ≥470 ms)
  • Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco cardíaco aumentado
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal e/ou obstrução intestinal) ou ressecção intestinal significativa que pode prejudicar a absorção adequada e a biodisponibilidade do medicamento em estudo. Distúrbios graves da função intestinal (p. incontinência fecal grave ou requerendo > 6 mg de loperamida por dia).
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); ou resultados soropositivos consistentes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
• Neuropatia sensorial periférica grau >2
• Gravidez ou amamentação contínua
• Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar seu consentimento.

A vacina contra a febre amarela e as vacinas vivas atenuadas são contraindicadas devido ao risco de infecção grave induzida pela vacina.

NB:

• As vacinas COVID-19 atualmente autorizadas não são vacinas vivas e, portanto, podem ser administradas com segurança.
• Para pacientes registrados no LCRT, todos os critérios de elegibilidade serão cumpridos durante o mFOLFIRINOX (até 2 semanas após o término do mFOLFIRINOX).
• Para pacientes registrados no SCRT, todos os critérios de elegibilidade serão preenchidos antes de qualquer tratamento.