Preoperativ strålbehandling och ASTX660 vid rektumcancer (PRAAR1)

Inklusionskriterier:

Lokalt avancerad rektumcancer där primär resektion utan kemoradioterapi är osannolikt att uppnå tydliga marginaler enligt definitionen av:

• ett avstånd mellan tumören eller dess lymfkörtel och mesorektal fascia ≤ 2 mm på bäcken-MR vid diagnos.

  • *och/eller N2
• Inga tecken på metastaserande sjukdom vid CT-skanning (bröst och buk), inklusive resekterbara metastaser
• Ålder: ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Har tagit emot minst 4 cykler och upp till 6 cykler av mFOLFIRINOX (endast LCRT-arm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS): 0 eller 1

• Acceptabla organfunktioner, vilket framgår av följande laboratoriedata:

  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,0×övre normalgräns (ULN)
  • Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN
  • Absolut neutrofilantal (ANC): ≥2 000 celler/mm^3
  • Trombocytantal: ≥100 000 celler/mm^3
  • Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dL
  • Serumkreatininnivåer ≤1,5×ULN, eller beräknade (med Cockcroft-Gaults formel eller annan accepterad formel) eller uppmätt kreatininclearance ≥50 mL/min
  • Amylas och lipas ≤1,5xULN
  • Adekvat blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av ett International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 3 dagar före administrering av den första studiebehandlingen och/eller uringraviditet 12 timmar före administrering av den första studiebehandlingen.

• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 6 månader efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.

  • Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 6 månader efter den sista dosen av studieterapin.
  • Det rekommenderas också att kvinnor till en fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod.
• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten måste kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• Patienten måste vara ansluten till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av detsamma.

Exklusions kriterier:

• Eventuella kontraindikationer mot MRT (t.ex. patienter med pacemaker, klaustrofobi, övervikt, etc).
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 månaderna.
• Ingen annan cancerbehandling under studiedeltagande. (Informerat samtycke kan dock undertecknas under mFOLFIRINOX för patienter som är villiga att gå in i LCRT-armen).

• Överkänslighet mot tolinapant (ASTX660) eller hjälpämnen i läkemedlet, eller mot någon annan komponent i studiens behandlingsregimen, inklusive:

  • 5-FU, capecitabin och känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist, eller
  • Oxaliplatin, eller
  • Irinotekan och känd Gilberts sjukdom eller genotyp UGT1A1 (endast LCRT-arm)
• Tidigare strålbehandling i bäckenregionen
• Redan existerande tillstånd som skulle avskräcka strålbehandling, t.ex. fistlar, svår ulcerös kolit (inklusive personer som för närvarande tar sulfasalazin), aktiv Crohns sjukdom, tidigare sammanväxningar
• Redan existerande tillstånd som skulle avskräcka kemoterapi, t.ex. pneumonit, lungfibros, perniciös anemi eller andra anemier orsakade av vitamin B12-brist
• Före rektaloperation
• Tidigare utredningsbehandling för ändtarmscancer
• Dålig medicinsk risk på grund av systemiska sjukdomar (t.ex. okontrollerade infektioner, okontrollerad diabetes) utöver den kvalificerande sjukdomen som studeras
• Livshotande sjukdom, betydande dysfunktion i organsystemet eller annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra försökspersonens säkerhet eller integriteten hos studieresultaten, eller störa absorptionen eller metabolismen av tolinapant (ASTX660)

• En historia av, eller i riskzonen för, hjärtsjukdom, vilket framgår av 1 eller flera av följande tillstånd:

  • Onormal vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF; <50 %) på ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition scan (MUGA)
  • Kongestiv hjärtsvikt av ≥ Grad 3 svårighetsgrad enligt New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering definierad som personer med markant begränsad aktivitet och som bara är bekväma i vila
  • Instabil hjärtsjukdom inklusive instabil angina eller högt blodtryck, definierat av behovet av sjukhusinläggning över natten under de senaste 3 månaderna (90 dagar)
  • Historik eller närvaro av komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, pacemaker eller kliniskt signifikant arytmi
  • Samtidig behandling med någon medicin som förlänger QT-intervallet och kan inducera torsades de pointes och som inte kan avbrytas minst 2 veckor före behandling med tolinapant (ASTX660)
  • Personlig historia av långt QTc-syndrom eller ventrikulära arytmier inklusive ventrikulär bigeminy
  • Screening av 12-avlednings-EKG med mätbart QTc-intervall (enligt antingen Fridericias eller Bazetts korrigering) på ≥470 msek.
  • Alla andra tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna utsätta patienten för ökad hjärtrisk
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion) eller betydande tarmresektion som kan försämra adekvat absorption och biotillgänglighet av studieläkemedlet. Stora störningar av tarmfunktionen (t. grov fekal inkontinens eller som kräver > 6 mg loperamid varje dag).
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV); eller seropositiva resultat som överensstämmer med infektion med aktivt hepatit B-virus (HBV) eller aktivt hepatit C-virus (HCV).
• Perifer sensorisk neuropati grad >2
• Graviditet eller pågående amning
• Patient under förmynderskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke.

Vaccin mot gula febern och levande försvagade vacciner är kontraindicerade på grund av risken för allvarlig vaccininducerad infektion.

OBS:

• De för närvarande godkända covid-19-vaccinerna är inte levande vacciner och kan därför administreras säkert.
• För patienter registrerade i LCRT kommer alla behörighetskriterier att vara uppfyllda under mFOLFIRINOX (tills 2 veckor efter avslutad mFOLFIRINOX).
• För patienter registrerade i SCRT kommer alla behörighetskriterier att vara uppfyllda innan någon behandling.