Präoperative Strahlentherapie und ASTX660 bei Rektumkrebs (PRAAR1)

Einschlusskriterien:

Lokal fortgeschrittener Rektumkrebs, bei dem es unwahrscheinlich ist, dass eine primäre Resektion ohne Radiochemotherapie klare Ränder erreicht, wie definiert durch:

• ein Abstand zwischen dem Tumor oder seinem Lymphknoten und der mesorektalen Faszie ≤ 2 mm im Becken-MRT zum Zeitpunkt der Diagnose.

  • *und/oder N2
• Keine Hinweise auf eine metastatische Erkrankung im CT-Scan (Brust und Bauch), einschließlich resektabler Metastasen
• Alter: ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
• Mindestens 4 Zyklen und bis zu 6 Zyklen mFOLFIRINOX erfolgreich erhalten (nur LCRT-Arm)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 oder 1

• Akzeptable Organfunktionen, nachgewiesen durch die folgenden Labordaten:

  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtserumbilirubin ≤1,5×ULN
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥2.000 Zellen/mm^3
  • Thrombozytenzahl: ≥100.000 Zellen/mm^3
  • Hämoglobin: ≥ 9,0 g/dl
  • Serumkreatininspiegel ≤ 1,5 × ULN oder berechnet (nach der Cockcroft-Gault-Formel oder einer anderen anerkannten Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Amylase und Lipase ≤1,5xULN
  • Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung ein negativer Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest und/oder 12 Stunden vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung eine Urinschwangerschaft vorliegen.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.

  • Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.
  • Darüber hinaus wird Frauen mit gebärfähigen potenziellen Partnern empfohlen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient muss in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und -verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.
• Der Patient muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Anspruch darauf haben.

Ausschlusskriterien:

• Eventuelle Kontraindikationen für die MRT (z.B. Personen mit Herzschrittmachern, Klaustrophobie, Übergewicht usw.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten.
• Keine andere Krebstherapie während der Studienteilnahme. (Allerdings kann während der mFOLFIRINOX-Studie eine Einverständniserklärung für Patienten unterzeichnet werden, die bereit sind, in den LCRT-Arm einzutreten.)

• Überempfindlichkeit gegen Tolinapant (ASTX660) oder Hilfsstoffe des Arzneimittels oder gegen einen anderen Bestandteil des Studienbehandlungsschemas, einschließlich:

  • 5-FU, Capecitabin und bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel, oder
  • Oxaliplatin oder
  • Irinotecan und bekannte Gilbert-Krankheit oder Genotyp UGT1A1 (nur LCRT-Arm)
• Vorherige Strahlentherapie im Beckenbereich
• Vorerkrankungen, die von einer Strahlentherapie abschrecken würden, z.B. Fisteln, schwere Colitis ulcerosa (einschließlich Personen, die derzeit Sulfasalazin einnehmen), aktiver Morbus Crohn, frühere Adhäsionen
• Vorerkrankungen, die von einer Chemotherapie abschrecken würden, z.B. Pneumonitis, Lungenfibrose, perniziöse Anämie oder andere durch Vitamin-B12-Mangel verursachte Anämien
• Vorherige rektale Operation
• Vorherige Prüfbehandlung für Rektumkarzinom
• Geringe medizinische Risiken aufgrund systemischer Erkrankungen (z. B. unkontrollierte Infektionen, unkontrollierter Diabetes) zusätzlich zu der qualifizierenden untersuchten Krankheit
• Lebensbedrohliche Krankheit, erhebliche Funktionsstörung des Organsystems oder andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studienergebnisse gefährden oder die Absorption oder den Metabolismus von Tolinapant (ASTX660) beeinträchtigen könnte.

• Eine Vorgeschichte oder ein Risiko für eine Herzerkrankung, nachgewiesen durch eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen:

  • Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF; <50 %) im Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA)
  • Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad ≥ Grad 3 gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA), definiert als Personen mit deutlicher Aktivitätseinschränkung, die sich nur in Ruhe wohl fühlen
  • Instabile Herzerkrankung einschließlich instabiler Angina pectoris oder Bluthochdruck, definiert durch die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung über Nacht innerhalb der letzten 3 Monate (90 Tage)
  • Anamnese oder Vorliegen eines kompletten Linksschenkelblocks, eines Herzblocks dritten Grades, eines Herzschrittmachers oder einer klinisch signifikanten Arrhythmie
  • Gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes auslösen können und die nicht mindestens 2 Wochen vor der Behandlung mit Tolinapant (ASTX660) abgesetzt werden dürfen.
  • Persönliche Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms oder ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Bigeminie
  • Screening eines 12-Kanal-EKGs mit messbarem QTc-Intervall (entweder nach Fridericia- oder Bazett-Korrektur) von ≥470 ms)
  • Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers zu einem erhöhten Herzrisiko für die Person führen könnte
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss) oder erhebliche Darmresektionen, die die ausreichende Absorption und Bioverfügbarkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen können. Schwere Störung der Darmfunktion (z.B. schwere Stuhlinkontinenz oder Bedarf an > 6 mg Loperamid pro Tag).
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); oder seropositive Ergebnisse, die mit einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) übereinstimmen.
• Periphere sensorische Neuropathie Grad >2
• Schwangerschaft oder anhaltendes Stillen
• Patient, der unter Vormundschaft steht oder dem durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde oder der nicht in der Lage ist, seine Einwilligung zu erteilen.

Gelbfieberimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind aufgrund des Risikos einer schweren impfstoffbedingten Infektion kontraindiziert.

Hinweis:

• Die derzeit zugelassenen COVID-19-Impfstoffe sind keine Lebendimpfstoffe und können daher sicher verabreicht werden.
• Für Patienten, die im LCRT registriert sind, werden alle Zulassungskriterien während mFOLFIRINOX erfüllt (bis 2 Wochen nach Ende von mFOLFIRINOX).
• Für Patienten, die im SCRT registriert sind, müssen alle Zulassungskriterien vor jeder Behandlung erfüllt sein.