Radiothérapie préopératoire et ASTX660 dans le cancer du rectum (PRAAR1)

Critère d'intégration:

Cancer du rectum localement avancé où la résection primaire sans chimioradiothérapie est peu susceptible d'atteindre des marges claires telles que définies par :

• une distance entre la tumeur ou son ganglion lymphatique et le fascia mésorectal ≤ 2 mm sur l'IRM pelvienne au diagnostic.

  • *et/ou N2
• Aucun signe de maladie métastatique au scanner (thorax et abdomen), y compris les métastases résécables
• Âge : ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• A reçu avec succès au moins 4 cycles et jusqu'à 6 cycles de mFOLFIRINOX (bras LCRT uniquement)
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1

• Fonctions organiques acceptables, comme en témoignent les données de laboratoire suivantes :

  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 2 000 cellules/mm^3
  • Numération plaquettaire : ≥100 000 cellules/mm^3
  • Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL
  • Taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou calculé (par la formule de Cockcroft-Gault ou une autre formule acceptée) ou clairance de la créatinine mesurée ≥ 50 mL/min
  • Amylase et lipase ≤1.5xULN
  • Fonction de coagulation sanguine adéquate, comme en témoigne un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 3 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude et/ou une grossesse urinaire 12 heures avant l'administration du premier traitement à l'étude.

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • En outre, il est recommandé aux femmes dont le partenaire potentiel de procréer utilise une méthode de contraception très efficace.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
• Le patient doit être affilié à un système de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci.

Critère d'exclusion:

• Toute contre-indication à l'IRM (par ex. sujets porteurs de stimulateur cardiaque, claustrophobie, excès de poids, etc.).
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois.
• Aucun autre traitement anticancéreux pendant la participation à l'étude. (cependant, un consentement éclairé peut être signé pendant mFOLFIRINOX pour les patients désireux d'entrer dans le bras LCRT).

• Hypersensibilité au tolinapant (ASTX660) ou aux excipients du médicament, ou à tout autre composant du schéma thérapeutique de l'étude, y compris :

  • 5-FU, capécitabine et déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou
  • Oxaliplatine, ou
  • Irinotecan et maladie de Gilbert connue ou génotype UGT1A1 (bras LCRT uniquement)
• Radiothérapie antérieure dans la région pelvienne
• Condition préexistante qui dissuaderait la radiothérapie, par ex. fistules, rectocolite hémorragique sévère (y compris les sujets prenant actuellement de la sulfasalazine), maladie de Crohn active, adhérences antérieures
• Condition préexistante qui dissuaderait la chimiothérapie, par ex. pneumonite, fibrose pulmonaire, anémie pernicieuse ou autres anémies causées par une carence en vitamine B12
• Chirurgie rectale antérieure
• Traitement expérimental antérieur du cancer du rectum
• Faible risque médical en raison de maladies systémiques (par exemple, infections non contrôlées, diabète non contrôlé) en plus de la maladie éligible à l'étude
• Maladie potentiellement mortelle, dysfonctionnement important du système organique ou autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou l'intégrité des résultats de l'étude, ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme du tolinapant (ASTX660)

• Antécédents de maladie cardiaque ou à risque de maladie cardiaque, comme en témoignent 1 ou plusieurs des conditions suivantes :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG ; < 50 %) à l'échocardiogramme (ECHO) ou à l'acquisition multiple (MUGA)
  • Insuffisance cardiaque congestive de gravité ≥ Grade 3 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) définie comme des sujets présentant une limitation marquée de l'activité et qui ne sont à l'aise qu'au repos
  • Maladie cardiaque instable, y compris angor instable ou hypertension, telle que définie par la nécessité d'une hospitalisation d'une nuit au cours des 3 derniers mois (90 jours)
  • Antécédents ou présence d'un bloc de branche gauche complet, d'un bloc cardiaque du troisième degré, d'un stimulateur cardiaque ou d'une arythmie cliniquement significative
  • Traitement concomitant avec tout médicament qui allonge l'intervalle QT et peut induire des torsades de pointes et qui ne peut être interrompu au moins 2 semaines avant le traitement par tolinapant (ASTX660)
  • Antécédents personnels de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris bigéminisme ventriculaire
  • Dépistage ECG 12 dérivations avec intervalle QTc mesurable (selon la correction de Fridericia ou de Bazett) ≥470 msec)
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer le sujet à un risque cardiaque accru
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie intestinale inflammatoire et / ou occlusion intestinale) ou résection intestinale importante pouvant nuire à l'absorption et à la biodisponibilité adéquates du médicament à l'étude. Trouble majeur de la fonction intestinale (par ex. incontinence fécale macroscopique ou nécessitant > 6 mg de lopéramide chaque jour).
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); ou des résultats séropositifs compatibles avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Grade de neuropathie sensorielle périphérique> 2
• Grossesse ou allaitement en cours
• Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.

Le vaccin contre la fièvre jaune et les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en raison du risque d'infection grave induite par le vaccin.

NB :

• Les vaccins COVID-19 actuellement autorisés ne sont pas des vaccins vivants et peuvent donc être administrés en toute sécurité.
• Pour les patients inscrits en LCRT, tous les critères d'éligibilité seront remplis pendant mFOLFIRINOX (jusqu'à 2 semaines après la fin de mFOLFIRINOX).
• Pour les patients inscrits en SCRT, tous les critères d'éligibilité seront remplis avant tout traitement.