Preoperativ strålebehandling og ASTX660 ved rektumkreft (PRAAR1)

Inklusjonskriterier:

Lokalt avansert rektumkreft hvor primær reseksjon uten kjemoradioterapi er usannsynlig å oppnå klare marginer som definert av:

• en avstand mellom svulsten eller dens lymfeknute og mesorektal fascia ≤ 2 mm på bekken MR ved diagnose.

  • *og/eller N2
• Ingen tegn på metastatisk sykdom på CT-skanning (bryst og mage), inkludert resekterbare metastaser
• Alder: ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Mottatt minst 4 sykluser og opptil 6 sykluser med mFOLFIRINOX (kun LCRT-arm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS): 0 eller 1

• Akseptable organfunksjoner, som dokumentert av følgende laboratoriedata:

  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,0 × øvre normalgrense (ULN)
  • Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥2000 celler/mm^3
  • Blodplateantall: ≥100 000 celler/mm^3
  • Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dL
  • Serumkreatininnivåer ≤1,5×ULN, eller beregnet (ved Cockcroft-Gault-formel eller annen akseptert formel) eller målt kreatininclearance ≥50 mL/min.
  • Amylase og lipase ≤1,5xULN
  • Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum-β-HCG-graviditetstest innen 3 dager før administrasjon av den første studiebehandlingen og/eller uringraviditet 12 timer før administrasjonen av den første studiebehandlingen.

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.

  • Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 6 måneder etter den siste dosen av studieterapien.
  • Det anbefales også at kvinner med en potensiell partner i fertil alder bruker en svært effektiv prevensjonsmetode.
• Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten må kunne og være villig til å følge studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
• Pasienten må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme.

Ekskluderingskriterier:

• Eventuelle kontraindikasjoner for MR (f.eks. personer med pacemakere, klaustrofobi, overvekt osv.).
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene.
• Ingen annen kreftbehandling under studiedeltakelse. (Informert samtykke kan imidlertid signeres under mFOLFIRINOX for pasienter som er villige til å gå inn i LCRT-armen).

• Overfølsomhet overfor tolinapant (ASTX660) eller hjelpestoffer i legemiddelet, eller overfor andre komponenter i studiens behandlingsregime, inkludert:

  • 5-FU, capecitabin og kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel, eller
  • Oksaliplatin, eller
  • Irinotekan og kjent Gilbert-sykdom eller genotype UGT1A1 (kun LCRT-arm)
• Tidligere strålebehandling i bekkenregionen
• Eksisterende tilstand som ville avskrekke strålebehandling, f.eks. fistler, alvorlig ulcerøs kolitt (inkludert personer som bruker sulfasalazin), aktiv Crohns sykdom, tidligere adhesjoner
• Eksisterende tilstand som ville avskrekke kjemoterapi, f.eks. pneumonitt, lungefibrose, pernisiøs anemi eller andre anemier forårsaket av vitamin B12-mangel
• Tidligere rektaloperasjon
• Tidligere undersøkelsesbehandling for endetarmskreft
• Dårlig medisinsk risiko på grunn av systemiske sykdommer (f.eks. ukontrollerte infeksjoner, ukontrollert diabetes) i tillegg til den kvalifiserende sykdommen som studeres
• Livstruende sykdom, betydelig dysfunksjon i organsystemet eller andre tilstander som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller integriteten til studieresultatene, eller forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av tolinapant (ASTX660)

• En historie med, eller i fare for, hjertesykdom, som dokumentert av 1 eller flere av følgende tilstander:

  • Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF; <50 %) på ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA)
  • Kongestiv hjertesvikt av ≥ grad 3 alvorlighetsgrad i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering definert som personer med markert aktivitetsbegrensning og som bare er komfortable i hvile
  • Ustabil hjertesykdom inkludert ustabil angina eller hypertensjon som definert av behovet for sykehusinnleggelse over natten i løpet av de siste 3 månedene (90 dager)
  • Anamnese eller tilstedeværelse av komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, pacemaker eller klinisk signifikant arytmi
  • Samtidig behandling med medisiner som forlenger QT-intervallet og kan indusere torsades de pointes og som ikke kan seponeres minst 2 uker før behandling med tolinapant (ASTX660)
  • Personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier inkludert ventrikulær bigeminy
  • Screening av 12-avlednings-EKG med målbart QTc-intervall (i henhold til enten Fridericias eller Bazetts korreksjon) på ≥470 msek.
  • Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens mening, kan sette forsøkspersonen i økt hjerterisiko
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon), eller betydelig tarmreseksjon som kan svekke tilstrekkelig absorpsjon og biotilgjengelighet av studiemedikamentet. Store forstyrrelser i tarmfunksjonen (f. grov fekal inkontinens eller som krever > 6 mg loperamid hver dag).
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); eller seropositive resultater forenlig med aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.
• Perifer sensorisk nevropati grad >2
• Graviditet eller pågående amming
• Pasient under vergemål eller fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke.

Gulfebervaksine og levende svekkede vaksiner er kontraindisert på grunn av risikoen for alvorlig vaksineindusert infeksjon.

NB:

• De nåværende autoriserte COVID-19-vaksinene er ikke levende vaksiner og kan derfor administreres trygt.
• For pasienter registrert i LCRT vil alle kvalifikasjonskriterier være oppfylt under mFOLFIRINOX (inntil 2 uker etter slutten av mFOLFIRINOX).
• For pasienter registrert i SCRT vil alle kvalifikasjonskriterier være oppfylt før enhver behandling.