Preoperatieve radiotherapie en ASTX660 bij endeldarmkanker (PRAAR1)

Inclusiecriteria:

Lokaal gevorderde endeldarmkanker waarbij het onwaarschijnlijk is dat primaire resectie zonder chemoradiotherapie duidelijke marges zal bereiken, zoals gedefinieerd door:

• een afstand tussen de tumor of zijn lymfeklier en de mesorectale fascia ≤ 2 mm op de bekken-MRI bij diagnose.

  • *en/of N2
• Geen bewijs van gemetastaseerde ziekte op CT-scan (borst en buik), inclusief reseceerbare metastasen
• Leeftijd: ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
• Met succes minimaal 4 cycli en maximaal 6 cycli mFOLFIRINOX ontvangen (alleen LCRT-arm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS): 0 of 1

• Aanvaardbare orgaanfuncties, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumgegevens:

  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,0×bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal serumbilirubine ≤1,5×ULN
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥2.000 cellen/mm^3
  • Aantal bloedplaatjes: ≥100.000 cellen/mm^3
  • Hemoglobine: ≥ 9,0 g/dl
  • Serumcreatininespiegels ≤1,5×ULN, of berekend (volgens de formule van Cockcroft-Gault of een andere geaccepteerde formule) of gemeten creatinineklaring ≥50 ml/min
  • Amylase en lipase ≤1,5xULN
  • Adequate bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling en/of urinezwangerschap 12 uur voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling.

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

  • Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studietherapie.
  • Ook wordt aanbevolen dat vrouwen van een vruchtbare potentiële partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
• Patiënt moet aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Eventuele contra-indicaties voor MRI (bijv. personen met pacemakers, claustrofobie, overgewicht, enz.).
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden.
• Geen andere antikankertherapie tijdens deelname aan de studie. (geïnformeerde toestemming kan echter worden ondertekend tijdens mFOLFIRINOX voor patiënten die de LCRT-arm willen betreden).

• Overgevoeligheid voor tolinapant (ASTX660) of hulpstoffen van het geneesmiddel, of voor enig ander bestanddeel van het onderzoeksbehandelingsregime, waaronder:

  • 5-FU, capecitabine en bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie, of
  • Oxaliplatine, of
  • Irinotecan en bekende ziekte van Gilbert of genotype UGT1A1 (alleen LCRT-arm)
• Eerdere radiotherapie in het bekkengebied
• Reeds bestaande aandoening die radiotherapie zou afschrikken, b.v. fistels, ernstige colitis ulcerosa (waaronder personen die momenteel sulfasalazine gebruiken), actieve ziekte van Crohn, eerdere verklevingen
• Reeds bestaande aandoening die chemotherapie zou afschrikken, b.v. longontsteking, longfibrose, pernicieuze anemie of andere anemieën veroorzaakt door vitamine B12-tekort
• Eerdere rectale operatie
• Eerdere onderzoeksbehandeling voor endeldarmkanker
• Slecht medisch risico vanwege systemische ziekten (bijv. Ongecontroleerde infecties, ongecontroleerde diabetes) naast de kwalificerende ziekte die wordt bestudeerd
• Levensbedreigende ziekte, significante disfunctie van het orgaansysteem of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon of de integriteit van de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen, of de absorptie of het metabolisme van tolinapant (ASTX660) kan verstoren

• Een voorgeschiedenis van, of risico op, hartziekte, zoals blijkt uit 1 of meer van de volgende aandoeningen:

  • Abnormale linkerventrikelejectiefractie (LVEF; <50%) op echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitiescan (MUGA)
  • Congestief hartfalen met een ernstgraad ≥ Graad 3 volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), gedefinieerd als personen met een duidelijke beperking van de activiteit en die zich alleen in rust op hun gemak voelen
  • Onstabiele hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris of hypertensie zoals gedefinieerd door de noodzaak van ziekenhuisopname gedurende de laatste 3 maanden (90 dagen)
  • Geschiedenis of aanwezigheid van volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, pacemaker of klinisch significante aritmie
  • Gelijktijdige behandeling met medicatie die het QT-interval verlengt en torsades de pointes kan veroorzaken en die minstens 2 weken voor de behandeling met tolinapant niet kan worden stopgezet (ASTX660)
  • Persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën, waaronder ventriculaire bigeminie
  • Screening 12-afleidingen ECG met meetbaar QTc-interval (volgens Fridericia's of Bazett's correctie) van ≥470 msec)
  • Elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een verhoogd hartrisico zou kunnen geven
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte en/of darmobstructie), of significante darmresectie die een adequate absorptie en biologische beschikbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel kan belemmeren. Ernstige stoornis van de darmfunctie (bijv. grove fecale incontinentie of meer dan 6 mg loperamide per dag nodig hebben).
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv); of seropositieve resultaten die overeenkomen met een infectie met actief hepatitis B-virus (HBV) of actief hepatitis C-virus (HCV).
• Perifere sensorische neuropathie graad >2
• Zwangerschap of aanhoudende borstvoeding
• Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven.

Vaccin tegen gele koorts en levende verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd vanwege het risico op ernstige door vaccins geïnduceerde infectie.

NB :

• De momenteel goedgekeurde COVID-19-vaccins zijn geen levende vaccins en kunnen daarom veilig worden toegediend.
• Voor patiënten geregistreerd in LCRT zal aan alle geschiktheidscriteria worden voldaan tijdens mFOLFIRINOX (tot 2 weken na het einde van mFOLFIRINOX).
• Voor patiënten die zijn geregistreerd in SCRT, zal vóór elke behandeling aan alle geschiktheidscriteria zijn voldaan.