Radioterapia preoperatoria e ASTX660 nel cancro del retto (PRAAR1)

Criterio di inclusione:

Cancro del retto localmente avanzato in cui è improbabile che la resezione primaria senza chemioradioterapia raggiunga margini chiari come definito da:

• una distanza tra il tumore o il suo linfonodo e la fascia mesorettale ≤ 2 mm alla RM pelvica alla diagnosi.

  • *e/o N2
• Nessuna evidenza di malattia metastatica alla TAC (torace e addome), comprese le metastasi resecabili
• Età: ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Ricevuti con successo almeno 4 cicli e fino a 6 cicli di mFOLFIRINOX (solo braccio LCRT)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1

• Funzioni organiche accettabili, come evidenziato dai seguenti dati di laboratorio:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,0 × limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina sierica totale ≤1,5×ULN
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥2.000 cellule/mm^3
  • Conta piastrinica: ≥100.000 cellule/mm^3
  • Emoglobina: ≥ 9,0 g/dL
  • Livelli sierici di creatinina ≤1,5×ULN, o calcolati (con la formula di Cockcroft-Gault o altra formula accettata) o clearance della creatinina misurata ≥50 mL/min
  • Amilasi e lipasi ≤1,5xULN
  • Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 3 giorni prima della somministrazione del primo trattamento in studio e/o gravidanza nelle urine 12 ore prima della somministrazione del primo trattamento in studio.

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
  • Inoltre, si raccomanda che le donne in età fertile utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• Il paziente deve essere iscritto ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso.

Criteri di esclusione:

• Eventuali controindicazioni alla risonanza magnetica (ad es. portatori di pacemaker, claustrofobia, sovrappeso, ecc.).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi.
• Nessun'altra terapia antitumorale durante la partecipazione allo studio. (tuttavia, il consenso informato può essere firmato durante mFOLFIRINOX per i pazienti che desiderano entrare nel braccio LCRT).

• Ipersensibilità al tolinapant (ASTX660) o agli eccipienti del prodotto farmaceutico o a qualsiasi altro componente del regime di trattamento in studio, tra cui:

  • deficit noto di 5-FU, capecitabina e diidropirimidina deidrogenasi (DPD), o
  • Oxaliplatino, o
  • Irinotecan e malattia di Gilbert nota o genotipo UGT1A1 (solo braccio LCRT)
• Precedente radioterapia nella regione pelvica
• Condizione preesistente che scoraggerebbe la radioterapia, ad es. fistole, colite ulcerosa grave (compresi i soggetti che stanno assumendo sulfasalazina), morbo di Crohn attivo, precedenti aderenze
• Condizione preesistente che scoraggerebbe la chemioterapia, ad es. polmonite, fibrosi polmonare, anemia perniciosa o altre anemie causate da carenza di vitamina B12
• Pregressa chirurgia rettale
• Precedente trattamento sperimentale per il cancro del retto
• Scarso rischio medico a causa di malattie sistemiche (ad es. infezioni non controllate, diabete non controllato) oltre alla malattia qualificante in fase di studio
• Malattia potenzialmente letale, disfunzione significativa del sistema di organi o altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o l'integrità dei risultati dello studio o interferire con l'assorbimento o il metabolismo di tolinapant (ASTX660)

• Una storia di, o a rischio di, malattia cardiaca, come evidenziato da 1 o più delle seguenti condizioni:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra anomala (LVEF; <50%) all'ecocardiogramma (ECHO) o alla scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA)
  • Insufficienza cardiaca congestizia di gravità ≥ Grado 3 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) definita come soggetti con marcata limitazione dell'attività e che si sentono a proprio agio solo a riposo
  • Malattia cardiaca instabile inclusa angina instabile o ipertensione definita dalla necessità di ricovero ospedaliero durante la notte negli ultimi 3 mesi (90 giorni)
  • Anamnesi o presenza di blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, pacemaker cardiaco o aritmia clinicamente significativa
  • Trattamento concomitante con qualsiasi farmaco che prolunga l'intervallo QT e può indurre torsioni di punta e che non può essere interrotto almeno 2 settimane prima del trattamento con tolinapant (ASTX660)
  • Anamnesi personale di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari inclusa bigeminismo ventricolare
  • Screening ECG a 12 derivazioni con intervallo QTc misurabile (secondo la correzione di Fridericia o di Bazett) di ≥470 msec)
  • Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe mettere il soggetto ad aumentato rischio cardiaco
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale e/o ostruzione intestinale) o resezione intestinale significativa che possa compromettere l'assorbimento adeguato e la biodisponibilità del farmaco oggetto dello studio. Grave disturbo della funzione intestinale (ad es. incontinenza fecale grave o che richiedono > 6 mg di loperamide al giorno).
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o risultati sieropositivi coerenti con un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C attiva (HCV).
• Grado di neuropatia sensoriale periferica >2
• Gravidanza o allattamento al seno in corso
• Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il suo consenso.

Il vaccino contro la febbre gialla e i vaccini vivi attenuati sono controindicati a causa del rischio di grave infezione indotta dal vaccino.

NB:

• I vaccini COVID-19 attualmente autorizzati non sono vaccini vivi e pertanto possono essere somministrati in sicurezza.
• Per i pazienti registrati in LCRT, tutti i criteri di ammissibilità saranno soddisfatti durante mFOLFIRINOX (fino a 2 settimane dopo la fine di mFOLFIRINOX).
• Per i pazienti registrati in SCRT, tutti i criteri di ammissibilità saranno soddisfatti prima di qualsiasi trattamento.