Przedoperacyjna radioterapia i ASTX660 w raku odbytnicy (PRAAR1)

Kryteria przyjęcia:

Miejscowo zaawansowany rak odbytnicy, w przypadku którego jest mało prawdopodobne, aby pierwotna resekcja bez chemioradioterapii pozwoliła na uzyskanie wyraźnych marginesów określonych przez:

• odległość między guzem lub jego węzłem chłonnym a powięzią mezorektum ≤ 2 mm w MRI miednicy w momencie rozpoznania.

  • *i/lub N2
• Brak dowodów choroby przerzutowej na tomografii komputerowej (klatka piersiowa i brzuch), w tym przerzuty nadające się do resekcji
• Wiek : ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Pomyślnie otrzymał co najmniej 4 cykle i do 6 cykli mFOLFIRINOX (tylko ramię LCRT)
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 lub 1

• Dopuszczalne funkcje narządów, potwierdzone następującymi danymi laboratoryjnymi:

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,0 × górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥2000 komórek/mm^3
  • Liczba płytek krwi: ≥100 000 komórek/mm^3
  • Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczone (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub innego akceptowanego wzoru) lub zmierzone klirens kreatyniny ≥50 ml/min
  • Amylaza i lipaza ≤1,5xGGN
  • Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi, o czym świadczy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego badanego leku i/lub ciążę w moczu 12 godzin przed podaniem pierwszego badanego leku.

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

  • Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii.
  • Zaleca się również, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjent musi być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjent musi być objęty systemem ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentem.

Kryteria wyłączenia:

• Wszelkie przeciwwskazania do MRI (np. osoby z rozrusznikiem serca, klaustrofobią, nadwagą itp.).
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Brak innej terapii przeciwnowotworowej podczas udziału w badaniu. (jednak świadoma zgoda może być podpisana podczas mFOLFIRINOX dla pacjentów chcących wejść do ramienia LCRT).

• Nadwrażliwość na tolinapant (ASTX660) lub substancje pomocnicze produktu leczniczego lub na jakikolwiek inny składnik badanego schematu leczenia, w tym:

  • 5-FU, kapecytabina i znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) lub
  • Oksaliplatyna lub
  • Irynotekan i znana choroba Gilberta lub genotyp UGT1A1 (tylko ramię LCRT)
• Przebyta radioterapia w okolicy miednicy
• Istniejący wcześniej stan, który zniechęcałby do radioterapii, np. przetoki, ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego (w tym osoby aktualnie przyjmujące sulfasalazynę), czynna choroba Leśniowskiego-Crohna, wcześniejsze zrosty
• Istniejący wcześniej stan, który zniechęcałby do chemioterapii, np. zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niedokrwistość złośliwa lub inne niedokrwistości spowodowane niedoborem witaminy B12
• Wcześniejsza operacja odbytnicy
• Wcześniejsze eksperymentalne leczenie raka odbytnicy
• Niskie ryzyko medyczne z powodu chorób ogólnoustrojowych (np. niekontrolowanych infekcji, niekontrolowanej cukrzycy) oprócz kwalifikującej się choroby objętej badaniem
• Choroba zagrażająca życiu, istotna dysfunkcja układu narządów lub inny stan, który w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub integralności wyników badania lub zakłócać wchłanianie lub metabolizm tolinapantu (ASTX660)

• Historia lub ryzyko choroby serca, potwierdzone przez 1 lub więcej z następujących warunków:

  • Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF; <50%) w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanie akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)
  • Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ciężkości ≥ 3 według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA) zdefiniowana jako osoby z wyraźnym ograniczeniem aktywności, które czują się komfortowo tylko w spoczynku
  • Niestabilna choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa lub nadciśnienie tętnicze, zdefiniowana jako konieczność przyjęcia do szpitala na noc w ciągu ostatnich 3 miesięcy (90 dni)
  • Historia lub obecność całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa, bloku serca trzeciego stopnia, rozrusznika serca lub klinicznie istotnej arytmii
  • Jednoczesne leczenie jakimkolwiek lekiem wydłużającym odstęp QT i mogącym wywoływać torsades de pointes, którego nie można odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia tolinapantem (ASTX660)
  • Osobista historia zespołu wydłużonego odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym bigeminy komorowej
  • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG z mierzalnym odstępem QTc (według poprawki Fridericii lub Bazetta) ≥470 ms)
  • Każdy inny stan, który w opinii badacza może narazić pacjenta na zwiększone ryzyko sercowe
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. nieswoiste zapalenie jelit i/lub niedrożność jelit) lub znaczna resekcja jelita, która może upośledzać odpowiednie wchłanianie i biodostępność badanego leku. Poważne zaburzenia czynności jelit (np. makroskopowe nietrzymanie stolca lub wymagające > 6 mg loperamidu na dobę).
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); lub wyniki seropozytywne zgodne z zakażeniem aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Stopień obwodowej neuropatii czuciowej >2
• Ciąża lub trwające karmienie piersią
• Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.

Szczepionka przeciw żółtej gorączce i żywe atenuowane szczepionki są przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkiego zakażenia wywołanego szczepionką.

uwaga:

• Obecnie zatwierdzone szczepionki przeciwko COVID-19 nie są żywymi szczepionkami i dlatego można je bezpiecznie podawać.
• W przypadku pacjentów zarejestrowanych w LCRT wszystkie kryteria kwalifikacji zostaną spełnione podczas mFOLFIRINOX (do 2 tygodni po zakończeniu mFOLFIRINOX).
• W przypadku pacjentów zarejestrowanych w SCRT wszystkie kryteria kwalifikacji zostaną spełnione przed jakimkolwiek leczeniem.