Præoperativ strålebehandling og ASTX660 i endetarmskræft (PRAAR1)

Inklusionskriterier:

Lokalt fremskreden endetarmskræft, hvor primær resektion uden kemoradioterapi er usandsynligt at opnå klare marginer som defineret af:

• en afstand mellem tumoren eller dens lymfeknude og den mesorektale fascia ≤ 2 mm på bækken-MR ved diagnose.

  • *og/eller N2
• Ingen tegn på metastatisk sygdom på CT-scanning (bryst og abdomen), inklusive resekterbare metastaser
• Alder: ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Har modtaget mindst 4 cyklusser og op til 6 cyklusser af mFOLFIRINOX (kun LCRT-arm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS): 0 eller 1

• Acceptable organfunktioner, som det fremgår af følgende laboratoriedata:

  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,0 × øvre normalgrænse (ULN)
  • Total serumbilirubin ≤1,5×ULN
  • Absolut neutrofiltal (ANC): ≥2.000 celler/mm^3
  • Blodpladeantal: ≥100.000 celler/mm^3
  • Hæmoglobin: ≥ 9,0 g/dL
  • Serumkreatininniveauer ≤1,5×ULN, eller beregnet (ved Cockcroft-Gault-formel eller anden accepteret formel) eller målt kreatininclearance ≥50 ml/min.
  • Amylase og lipase ≤1,5xULN
  • Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion som påvist af en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-β-HCG-graviditetstest inden for 3 dage før administration af den første undersøgelsesbehandling og/eller uringraviditet 12 timer før administration af den første undersøgelsesbehandling.

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

  • Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
  • Det anbefales også, at kvinder i en fødedygtig potentiel partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode.
• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal kunne og være villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
• Patienten skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme.

Ekskluderingskriterier:

• Eventuelle kontraindikationer til MR (f. forsøgspersoner med pacemakere, klaustrofobi, overvægt osv.).
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder.
• Ingen anden kræftbehandling under studiedeltagelse. (Informeret samtykke kan dog underskrives under mFOLFIRINOX for patienter, der er villige til at gå ind i LCRT-armen).

• Overfølsomhed over for tolinapant (ASTX660) eller hjælpestoffer i lægemidlet eller over for enhver anden komponent i undersøgelsens behandlingsregime, herunder:

  • 5-FU, capecitabin og kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel, eller
  • Oxaliplatin, eller
  • Irinotecan og kendt Gilbert-sygdom eller genotype UGT1A1 (kun LCRT-arm)
• Tidligere strålebehandling i bækkenregionen
• Allerede eksisterende tilstand, der ville afskrække strålebehandling, f.eks. fistler, svær colitis ulcerosa (inklusive personer, der i øjeblikket tager sulfasalazin), aktiv Crohns sygdom, tidligere adhæsioner
• Eksisterende tilstand, der ville afskrække kemoterapi, f.eks. pneumonitis, lungefibrose, perniciøs anæmi eller anden anæmi forårsaget af vitamin B12-mangel
• Forudgående rektaloperation
• Forudgående udredningsbehandling for endetarmskræft
• Dårlig medicinsk risiko på grund af systemiske sygdomme (f.eks. ukontrollerede infektioner, ukontrolleret diabetes) ud over den kvalificerende sygdom, der undersøges
• Livstruende sygdom, væsentlig organsystemdysfunktion eller anden tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller integriteten af ​​undersøgelsesresultaterne eller forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​tolinapant (ASTX660)

• En historie med eller i risiko for hjertesygdom, som påvist af 1 eller flere af følgende tilstande:

  • Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF; <50 %) på ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA)
  • Kongestivt hjertesvigt af ≥ Grad 3 sværhedsgrad i henhold til New York Heart Association (NYHA) funktionsklassifikation defineret som personer med markant aktivitetsbegrænsning, og som kun er komfortable i hvile
  • Ustabil hjertesygdom inklusive ustabil angina eller hypertension som defineret ved behovet for hospitalsindlæggelse natten over inden for de sidste 3 måneder (90 dage)
  • Anamnese eller tilstedeværelse af komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, pacemaker eller klinisk signifikant arytmi
  • Samtidig behandling med enhver medicin, der forlænger QT-intervallet og kan fremkalde torsades de pointes, og som ikke kan seponeres mindst 2 uger før behandling med tolinapant (ASTX660)
  • Personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier inklusive ventrikulær bigeminy
  • Screening af 12-aflednings-EKG med målbart QTc-interval (ifølge enten Fridericias eller Bazetts korrektion) på ≥470 msek.
  • Enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening kunne bringe forsøgspersonen i øget hjerterisiko
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion) eller betydelig tarmresektion, der kan forringe tilstrækkelig absorption og biotilgængelighed af studielægemidlet. Større forstyrrelse af tarmfunktionen (f. grov fækal inkontinens eller kræver > 6 mg loperamid hver dag).
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion; eller seropositive resultater i overensstemmelse med aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion.
• Perifer sensorisk neuropati grad >2
• Graviditet eller igangværende amning
• Patient under værgemål eller frihedsberøvet ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke.

Gul feber-vaccine og levende svækkede vacciner er kontraindiceret på grund af risikoen for alvorlig vaccine-induceret infektion.

NB:

• De aktuelt godkendte COVID-19-vacciner er ikke levende vacciner og kan derfor administreres sikkert.
• For patienter registreret i LCRT vil alle berettigelseskriterier være opfyldt under mFOLFIRINOX (indtil 2 uger efter afslutningen af ​​mFOLFIRINOX).
• For patienter registreret i SCRT vil alle berettigelseskriterier være opfyldt før enhver behandling.