Předoperační radioterapie a ASTX660 u rakoviny konečníku (PRAAR1)

Kritéria pro zařazení:

Lokálně pokročilý karcinom rekta, kde primární resekce bez chemoradioterapie pravděpodobně nedosáhne jasných okrajů, jak je definováno:

• vzdálenost mezi nádorem nebo jeho lymfatickou uzlinou a mezorektální fascií ≤ 2 mm na pánevní MRI při diagnóze.

  • *a/nebo N2
• Žádné známky metastatického onemocnění na CT vyšetření (hrudník a břicho), včetně resekabilních metastáz
• Věk: ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Úspěšně přijaty alespoň 4 cykly a až 6 cyklů mFOLFIRINOX (pouze rameno LCRT)
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1

• Přijatelné funkce orgánů, jak dokládají následující laboratorní údaje:

  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN)
  • Celkový sérový bilirubin ≤1,5×ULN
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥2 000 buněk/mm^3
  • Počet krevních destiček: ≥100 000 buněk/mm^3
  • Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl
  • Hladiny kreatininu v séru ≤1,5×ULN nebo vypočítané (podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo jiného uznávaného vzorce) nebo naměřená clearance kreatininu ≥50 ml/min
  • Amyláza a lipáza ≤1,5xULN
  • Adekvátní funkce koagulace krve, jak dokládá mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru do 3 dnů před podáním první studijní léčby a/nebo těhotenství v moči 12 hodin před podáním první studijní léčby.

• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

  • Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 6 měsíců po poslední dávce studované terapie.
  • Rovněž se doporučuje, aby ženy s partnerem v plodném věku používali vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol. Pacient musí být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacient musí být členem systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemcem.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli kontraindikace MRI (např. subjekty s kardiostimulátorem, klaustrofobií, nadměrnou hmotností atd.).
• Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců.
• Žádná jiná protinádorová terapie během účasti ve studii. (informovaný souhlas však lze podepsat během mFOLFIRINOX u pacientů ochotných vstoupit do ramene LCRT).

• Hypersenzitivita na tolinapant (ASTX660) nebo pomocné látky léčivého přípravku nebo na kteroukoli jinou složku studijního léčebného režimu, včetně:

  • 5-FU, kapecitabin a známý deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), popř.
  • Oxaliplatina, popř
  • Irinotekan a známá Gilbertova choroba nebo genotyp UGT1A1 (pouze rameno LCRT)
• Předchozí radioterapie v oblasti pánve
• Preexistující stav, který by odrazoval od radioterapie, např. píštěle, těžká ulcerózní kolitida (včetně subjektů v současné době užívajících sulfasalazin), aktivní Crohnova choroba, předchozí adheze
• Preexistující stav, který by odradil od chemoterapie, např. pneumonitida, plicní fibróza, perniciózní anémie nebo jiné anémie způsobené nedostatkem vitamínu B12
• Předchozí operace konečníku
• Předchozí zkoumaná léčba rakoviny konečníku
• Nízké zdravotní riziko kvůli systémovým onemocněním (např. nekontrolované infekce, nekontrolovaný diabetes) navíc ke kvalifikovanému onemocnění, které je předmětem studie
• Život ohrožující onemocnění, významná dysfunkce orgánového systému nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo integritu výsledků studie nebo narušit absorpci nebo metabolismus tolinapantu (ASTX660)

• Srdeční onemocnění v anamnéze nebo riziko srdečního onemocnění, o čemž svědčí 1 nebo více z následujících stavů:

  • Abnormální ejekční frakce levé komory (LVEF; <50 %) na echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
  • Městnavé srdeční selhání ≥ stupně 3 závažnosti podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) definované jako subjekty s výrazným omezením aktivity, které se cítí pohodlně pouze v klidu
  • Nestabilní srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris nebo hypertenze definované potřebou hospitalizace přes noc během posledních 3 měsíců (90 dnů)
  • Anamnéza nebo přítomnost kompletní blokády levého raménka, srdeční blokády třetího stupně, kardiostimulátoru nebo klinicky významné arytmie
  • Současná léčba jakýmikoli léky, které prodlužují QT interval a mohou vyvolat torsades de pointes a které nelze přerušit alespoň 2 týdny před léčbou tolinapantem (ASTX660)
  • Osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie
  • Screeningové 12svodové EKG s měřitelným QTc intervalem (podle Fridericiovy nebo Bazettovy korekce) ≥470 ms)
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl vystavit subjekt zvýšenému kardiálnímu riziku
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev a/nebo obstrukce střev) nebo významná resekce střeva, která může narušit adekvátní absorpci a biologickou dostupnost studovaného léku. Závažná porucha funkce střev (např. velká fekální inkontinence nebo vyžadující > 6 mg loperamidu každý den).
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV); nebo séropozitivní výsledky konzistentní s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV).
• Stupeň periferní senzorické neuropatie >2
• Těhotenství nebo pokračující kojení
• Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.

Vakcína proti žluté zimnici a živé atenuované vakcíny jsou kontraindikovány kvůli riziku závažné infekce vyvolané vakcínou.

Pozn.:

• Aktuálně povolené vakcíny COVID-19 nejsou živé vakcíny, a proto je lze bezpečně aplikovat.
• U pacientů registrovaných v LCRT budou během mFOLFIRINOX splněna všechna kritéria způsobilosti (do 2 týdnů po ukončení mFOLFIRINOX).
• U pacientů registrovaných v SCRT budou před jakoukoli léčbou splněna všechna kritéria způsobilosti.