頭頸部がん患者を対象としたセツキシマブ+ゼビナパントによるRTとセツキシマブ-プラセボによるRTを比較する研究 (XXL_2022-01)

包含基準:

1. 男性または女性 18 歳以上 (またはインフォームド・コンセントフォーム (ICF) に署名した日の成人に対する国の法定年齢制限に基づく) かつ 80 歳未満
2. ECOG PS 0-1

3. 未治療のLA-SCCHN参加者（米国がん-TNM病期分類システムに関する米国合同委員会第8版によると、ステージIII、IVAまたはIVB）において、口腔、下咽頭および喉頭の少なくとも1つの部位の組織学的に診断が確認された患者。 OPC 参加者も参加資格がありますが、原発腫瘍は次のとおりである必要があります。

   • HPV陰性（米国癌/TNM病期分類システムに関する米国合同委員会第8版によると、ステージIII、IVA、またはIVB）、または

   • HPV 陽性者および喫煙者は年間 20 歳以上で、米国がん/TNM 病期分類システムに関する合同委員会第 8 版によると以下の条件を満たす必要があります。

     • T3 N1-3
     • T4 および任意の N 注: HPV 状態は、IHC を使用した p16 発現によって決定されます (病理学的レポートが利用可能である必要があります)。

   注：原発部位不明の原発腫瘍を有する患者は対象外となる。

4. 液体を飲み込むことができるか、適切に機能する栄養チューブ、胃瘻または空腸瘻が設置されている。

5. 患者は、200 mg/m² (RT の全期間にわたる推定総累積用量) 以上と定義される高用量シスプラチンの投与を受ける資格がありません。 不適格とは、次の基準の少なくとも 1 つとして定義されます。

   • eGFR < 60 mL/min /1.73 m² (CKD-EPI クレアチニン式を使用)

   • 難聴の病歴。次のいずれかとして定義されます。

     私。補聴器の既存の必要性および/または ii． 耳鳴りを含む臨床評価による臨床的に関連する難聴 ≥ グレード 2。 注: 疑問がある場合は、治験責任医師の指示を得るために聴力図を要求する必要があります。

   • 末梢神経障害≧グレード2
   • 心臓機能が過水分症に対応していない
   • 70 歳以上の場合、G8 アンケートによると不適合（スコア ≤ 14）

6. (CTCAE v5.0 を使用) によって示される適切な血液、腎臓、肝機能:

   • 絶対好中球数 ≥ 1500 /mm3
   • 血小板 ≥ 100,000 /mm3
   • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL (スクリーニング中の輸血は許可されません)
   • 白血球数 ≥ 3,000/mm3
   • AST および ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1.73 m² (CKD-EPI クレアチニン式を使用)
   • 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (直接ビリルビンレベルが正常で、上昇が間接ビリルビンに限定されている場合は、最大 2.0 × ULN が許容されます)

7. 治験責任医師は、該当する場合、参加者が適切な避妊法および避妊方法を使用することに同意することを確認します。 避妊、バリア、妊娠検査の要件は以下のとおりです。

   -女性参加者: i. WOCBP ではないため、血清妊娠検査や避妊法は必要ありません。 ii. WOCBP の場合、彼女は、セクション 3.3 に記載されているように、インフォーム同意書 (ICF) から少なくとも 6 まで、できればユーザーへの依存度が低い、非常に効果的な避妊方法 (つまり、失敗率が年間 1% 未満) を使用することに同意する必要があります。セツキシマブの最後の投与から数か月後、またはゼビナパント/プラセボの最後の投与から 3 か月後のいずれか遅い方。 WOCBP は、この期間中に生殖のために卵子 (卵子、卵母細胞) を提供することに同意してはなりません。 ホルモン避妊薬を使用している女性参加者は、ホルモン避妊効果を低下させる可能性があるゼビナパントによる CYP3A4 誘導の潜在的なリスクのため、バリア避妊法 (できれば男性用コンドーム) も使用する必要があります。

   注: 研究者は、無作為化の日付に関連して避妊法の​​有効性を評価します。 調査員は、早期に発見されずに妊娠した女性が含まれるリスクを減らすために、病歴、月経歴、最近の性行為を調査します。

   -男性参加者は、ICF の署名から、セツキシマブの最後の投与後少なくとも 6 か月、またはゼビナパント/プラセボの最後の投与から 3 か月のいずれか遅い方までに、以下に同意する必要があります。 新鮮で未洗浄の精液の提供を控えること。 子どもを望む男性患者には、これまでに行っていない場合には、治験治療を受ける前に精子を凍結保存することをお勧めします。

   ii.妊娠する可能性のある女性パートナーと性行為を行う未避妊男性は、コンドームと殺精子剤の使用に同意しなければなりません。 男性用コンドームと殺精子剤はあまり効果的な避妊法ではないため、男性研究参加者の女性パートナーは非常に効果的な避妊法（セクション 3.3 で説明するように、失敗率が年間 1% 未満）を使用する必要があります。

8. インフォームドコンセントフォームおよびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準:

1. SCCHN以外の制御されていない病状を含む、治験責任医師の意見において、治験参加に対する不適切なリスクもしくは禁忌を構成するもの、あるいは治験の目的、実施、評価を妨げる可能性がある状態。
2. 転移性疾患 (AJCC/TNM、第 8 版による)。
3. 鼻咽頭、副鼻腔、唾液、甲状腺または副甲状腺、皮膚の原発腫瘍、または原発部位が不明。
4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の感染歴。 HIV の病歴が不明な場合は、HIV スクリーニング検査が実施され、血清学的 HIV-1/2 陽性の参加者は除外されなければなりません。

5. 既知の慢性活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染。 ステータスが不明な場合は、HBV および HCV 検査 (セクション 6.1.2 を参照) が実施され、血清学的検査が陽性の参加者は除外されなければなりません。

   1. HBV スクリーニング検査: HBV 抗原と抗 HepB コア IgG の両方。
   2. HCV スクリーニング検査: PCR による HCV 抗体と陽性ウイルス負荷 HCV-RNA の両方。 注: 陽性血清学は、B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在、および/または HBsAg の存在、および/または HCV 抗体の存在、および/または PCR による HCV RNA 陽性として定義されます。
6. 全身治療を必要とするその他の感染症（ウイルス（新型コロナウイルス感染症を含む）および/または真菌性）。
7. 無作為化前7日以内に抗生物質の静脈内治療を必要とする進行中の制御不能な感染症。
8. 臨床的に確立された吸収不良症候群を伴う既知の胃腸疾患、および経口吸収を制限する可能性がある大規模な胃腸手術。
9. ランダム化前の過去 4 週間に 10% を超える体重減少が記録されている (栄養サポートのための適切な措置が講じられていない限り)、または血漿アルブミンが 3.0 g/dL 未満。 ランダム化前の 2 週間以内はアルブミン輸血は許可されません。
10. 活動性胃腸出血、または無作為化前の4週間以内に2回を超える赤血球輸血または4単位の濃厚赤血球を必要とするその他の制御不能な出血。
11. 抗TNF薬による継続的な治療を必要とする活動性の制御されていない炎症性疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、重度の広範な乾癬、およびその他の自己免疫疾患を含む）。

12. 以下のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患：

    1. -無作為化前の6か月以内に、制御されていないまたは症候性の虚血性心筋症の進行中または病歴。
    2. 既知の左心室駆出率 < 50%、左心室肥大、心室不整脈、徐脈 (心拍数 < 50 bpm)。
    3. -ランダム化前6か月以内の心筋梗塞または重度/不安定狭心症の病歴。
    4. ニューヨーク心臓協会クラス > 2 うっ血性心不全。
    5. 先天性QT延長症候群。
    6. QT延長症候群の家族歴。
    7. -無作為化前6か月以内の症候性肺塞栓症。
    8. -無作為化前6か月以内の一過性脳虚血発作または脳卒中の進行中または既知の病歴。
    9. フリデリシアの公式 (QTcF) を使用した QTc 間隔は、男性では > 450 ミリ秒、女性では > 470 ミリ秒です。
13. 薬でコントロールできない高血圧（例： 収縮期血圧 > 150 mmHg および拡張期血圧 > 90 mmHg）。
14. 継続的または断続的な酸素供給を必要とする症候性肺疾患。
15. -無作為化前の過去3年以内の別の悪性腫瘍の病歴。ただし、頭頸部領域外の完全切除された非黒色腫細胞皮膚がん、完全切除されたステージI乳がん、または完全切除された原位置非筋浸潤性膀胱を除く。 、子宮頸がんおよび/または子宮がん。
16. 非代償性肝硬変または症候性肝硬変 (Child-Pugh スコア: B または C)。
17. 研究者の意見では、研究手順の遵守を危険にさらす現在のアルコールおよび/または薬物乱用。
18. -治験責任医師の意見で原発腫瘍照射計画を危険にさらす可能性がある頭頸部領域への根治的または補助的RTおよび/または根治的手術、または治験薬を含むSCCHNに対する他の以前の全身治療。
19. ランダム化または禁止薬物リストにある薬物による継続的な治療が必要になる前 14 日以内に使用してください (プロトコルのセクション 4.5.2 を参照)。
20. -治験薬による治療または治験治療の初回投与から4週間以内の治験機器の使用。
21. QT 間隔を延長することが知られている併用薬は、治療開始前 7 日以内に中止または安全な代替薬に置き換えることができません。
22. 抗がん剤治療の併用。
23. 過去にセツキシマブまたは他のeGFR標的薬剤による治療を受けたことがある、またはそれらに対する過敏症、またはモノクローナル抗体に対する過敏症。
24. -治験介入の最初の投与前の4週間以内に大規模な外科的介入。 SCCHN の診断を確立するための生検は許可されています。
25. 同種幹細胞移植を含む臓器移植歴。
26. -スクリーニング前またはこの研究への参加中の28日以内の臨床介入研究への参加。
27. ゼビナパント、セツキシマブ、モノクローナル抗体、またはゼビナパント製剤に存在することが知られている賦形剤に対する既知のアレルギー。
28. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
29. 後見、保佐の対象となっている患者、または自由を剥奪されている患者