Studie waarin RT met Cetuximab + Xevinapant wordt vergeleken met RT met Cetuximab-placebo bij patiënten met hoofd-halskanker (XXL_2022-01)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar (of gebaseerd op de wettelijke leeftijdsgrens van het land voor volwassenen op de dag van ondertekening van het Informed Consent Form, ICF) en < 80 jaar
2. ECOG PS 0-1

3. Histologisch bevestigde diagnose bij niet eerder behandelde LA-SCCHN-deelnemer (stadium III, IVA of IVB volgens het American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8th Ed.) van ten minste een van de volgende plaatsen: mondholte, hypofarynx en strottenhoofd. OPC-deelnemers komen ook in aanmerking, maar hun primaire tumor moet zijn:

   • HPV-negatief (stadium III, IVA of IVB volgens het American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed.) of

   • HPV-positief en rokers > 20 PY en moeten volgens het American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed:

     • T3 N1-3
     • T4 en elke N Opmerking: HPV-status wordt bepaald door p16-expressie met behulp van IHC (pathologisch rapport moet beschikbaar zijn).

   Opmerking: Patiënten met een primaire tumor van onbekende primaire lokalisatie komen niet in aanmerking.

4. In staat zijn om vloeistoffen door te slikken of een goed functionerende voedingssonde, gastrostomie of jejunostomie te laten plaatsen.

5. Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor een hoge dosis cisplatine, gedefinieerd als ≥ 200 mg/m² (geschatte totale cumulatieve dosis tijdens het verloop van de RT). Ongeschiktheid wordt gedefinieerd als ten minste een van de volgende criteria:

   • eGFR < 60 ml/min /1,73 m² (met behulp van de CKD-EPI-creatinineformule)

   • Geschiedenis van gehoorverlies, gedefinieerd als:

     i. Bestaande behoefte aan een gehoorapparaat en/of ii. Klinisch relevant gehoorverlies volgens klinische beoordeling, waaronder tinnitus ≥ Graad 2. Opmerking: in geval van twijfel moet een audiogram worden aangevraagd om de onderzoeker te begeleiden

   • Perifere neuropathie ≥ Graad 2
   • Hartfunctie niet compatibel met hyperhydratie
   • Indien > 70 jaar, ongeschikt volgens G8 vragenlijst (Score ≤ 14)

6. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie zoals aangegeven door (met behulp van CTCAE v5.0):

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 /mm3
   • Bloedplaatjes ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (bloedtransfusies tijdens Screening zijn niet toegestaan)
   • Witte bloedcellen ≥ 3 000/mm3
   • AST en ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 ml/min /1,73 m² (met behulp van de CKD-EPI-creatinineformule)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (tot 2,0 × ULN is toegestaan ​​als de directe bilirubinespiegel normaal is en de verhoging beperkt is tot indirecte bilirubine)

7. De onderzoeker bevestigt dat de deelnemer ermee instemt om geschikte anticonceptie- en barrièremethoden te gebruiken, indien van toepassing. De vereisten voor anticonceptie, barrière en zwangerschapstests staan ​​hieronder:

   -Een vrouwelijke deelnemer: i. Is geen WOCBP, serumzwangerschapstest of anticonceptiemethode niet nodig ii. Bij WOCBP moet ze ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. met een faalpercentage van < 1% per jaar), bij voorkeur met een lage gebruikersafhankelijkheid, zoals beschreven in paragraaf 3.3 van het Inform Consent Form (ICF) tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis cetuximab of 3 maanden na de laatste dosis xevinapant/placebo, afhankelijk van wat het laatste is. WOCBP mag niet akkoord gaan met het doneren van eicellen (eicellen, oöcyten) voor voortplanting gedurende deze periode. Vrouwelijke deelnemers die hormonale anticonceptie gebruiken, moeten ook een barrière-anticonceptiemethode gebruiken (bij voorkeur mannelijk condoom) vanwege het mogelijke risico op CYP3A4-inductie door xevinapant, wat de werkzaamheid van hormonale anticonceptie kan verminderen.

   Opmerking: De onderzoeker evalueert de effectiviteit van de anticonceptiemethode in relatie tot de datum van randomisatie. De onderzoeker beoordeelt de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

   -Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het volgende vanaf ICF-handtekening tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis cetuximab of 3 maanden na de laatste dosis xevinapant/placebo, afhankelijk van wat het laatste is: i. Afzien van het doneren van vers ongewassen sperma. Indien dit nog niet eerder is gedaan, wordt cryopreservatie van sperma voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksbehandelingen geadviseerd aan mannelijke patiënten met een kinderwens.

   ii. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van condoom en zaaddodend middel. Omdat mannelijk condoom en zaaddodend middel geen zeer effectieve anticonceptiemethode zijn, is het vereist dat vrouwelijke partners van een mannelijke studiedeelnemer een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (met een faalpercentage van < 1% per jaar, zoals beschreven in paragraaf 3.3).

8. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke aandoening, inclusief elke ongecontroleerde ziektetoestand anders dan SCCHN, die naar de mening van de onderzoeker een ongepast risico vormt of een contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek of die de doelstellingen, uitvoering of evaluatie van het onderzoek zou kunnen verstoren.
2. Metastatische ziekte (volgens AJCC/TNM, 8e ed.).
3. Primaire tumor van nasofarynx, neusbijholten, speeksel, schildklier of bijschildklier, huid of onbekende primaire lokalisatie.
4. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Als de voorgeschiedenis van HIV onbekend is, moet een HIV-screeningstest worden uitgevoerd en moeten deelnemers met een positieve serologie voor HIV-1/2 worden uitgesloten.

5. Bekende chronisch actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Als de status onbekend is, moeten HBV- en HCV-testen (zie rubriek 6.1.2) worden uitgevoerd en moeten deelnemers met positieve serologie worden uitgesloten:

   1. HBV-screeningstests: zowel HBV Ag als Anti-HepB core IgG.
   2. HCV-screeningstests: zowel HCV-antilichaam als positieve virale lading HCV-RNA door PCR. Opmerking: positieve serologie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en/of aanwezigheid van HBsAg en/of de aanwezigheid van HCV-antilichaam en/of positief voor HCV-RNA door PCR.
6. Andere infecties (viraal [waaronder COVID-19] en/of mycotisch) die een systemische behandeling vereisen.
7. Aanhoudende ongecontroleerde infectie die intraveneuze antibiotische therapie vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
8. Bekende gastro-intestinale stoornis met klinisch vastgesteld malabsorptiesyndroom en grote gastro-intestinale chirurgie die de orale absorptie kan beperken.
9. Gedocumenteerd gewichtsverlies van > 10% gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan randomisatie (tenzij adequate maatregelen worden genomen voor voedingsondersteuning), OF plasmaalbumine < 3,0 g/dL. Binnen 2 weken voor randomisatie zijn geen albuminetransfusies toegestaan.
10. Actieve gastro-intestinale bloeding, of een andere ongecontroleerde bloeding waarvoor meer dan 2 rode bloedceltransfusies of 4 eenheden verpakte rode bloedcellen nodig zijn binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
11. Actieve ongecontroleerde ontstekingsziekte (waaronder reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, syndroom van Sjögren, ernstige uitgebreide psoriasis en andere auto-immuunziekten) die een voortdurende behandeling met anti-TNF-medicatie vereisen.

12. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

    1. Aanhoudende of voorgeschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische ischemische myocardiopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
    2. Bekende linkerventrikel-ejectiefractie < 50%, linkerventrikelhypertrofie, ventriculaire aritmieën, bradycardie (hartslag < 50 spm).
    3. Voorgeschiedenis van myocardinfarct of ernstige/instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
    4. New York Heart Association Klasse > 2 congestief hartfalen.
    5. Congenitaal lang QT-syndroom.
    6. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
    7. Symptomatische longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
    8. Aanhoudende of bekende voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanvallen of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
    9. QTc met Fridericia's formule (QTcF) interval > 450 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen.
13. Hypertensie die niet onder controle is door medicatie (d.w.z. systolische bloeddruk > 150 mmHg en diastolische bloeddruk > 90 mmHg).
14. Symptomatische longziekte die continue of intermitterende zuurstoftoevoer vereist.
15. Geschiedenis van een andere maligniteit in de laatste 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van volledig gereseceerde niet-melanoomcel huidkanker buiten het hoofd-halsgebied of volledig gereseceerde stadium I borstkanker, of volledig gereseceerde in-situ niet-musculaire invasieve blaas , baarmoederhals- en/of baarmoedercarcinomen.
16. Niet-gecompenseerde of symptomatische levercirrose (Child-Pugh-score: B of C).
17. Actueel alcohol- en/of drugsmisbruik dat volgens de onderzoeker de naleving van de onderzoeksprocedures in gevaar brengt.
18. Voorafgaande definitieve of adjuvante RT en/of radicale chirurgie aan het hoofd-halsgebied die volgens de onderzoeker het bestralingsplan van de primaire tumor in gevaar kan brengen, of enige andere eerdere systemische behandeling van SCCHN, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.
19. Gebruik binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie of vereiste voor doorlopende behandeling met (een) geneesmiddel(en) op de lijst met verboden medicatie (zie paragraaf 4.5.2 van het protocol).
20. Behandeling met een onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
21. Alle gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en die niet kan worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
22. Gelijktijdig gebruik van antikankertherapie.
23. Eerdere behandeling met of overgevoeligheid voor cetuximab of andere op eGFR gerichte middelen of voor monoklonale antilichamen.
24. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie. Biopsie(s) om de diagnose SCCHN vast te stellen is toegestaan.
25. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
26. Deelname aan een klinische interventionele studie binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening of tijdens deelname aan deze studie.
27. Bekende allergie voor xevinapant, cetuximab, monoklonale antilichamen of een hulpstof waarvan bekend is dat deze aanwezig is in de formulering van xevinapant.
28. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
29. Patiënt onder curatele, curatele of vrijheidsbeneming