Исследование, сравнивающее ЛТ с цетуксимабом + ксевинапантом и ЛТ с цетуксимабом-плацебо у пациентов с раком головы и шеи (XXL_2022-01)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет (или в соответствии с установленным законом возрастным ограничением для взрослых в стране на день подписания Формы информированного согласия, ICF) и < 80 лет
2. ЭКОГ ПС 0-1

3. Гистологически подтвержденный диагноз у ранее не леченного участника LA-SCCHN (стадия III, IVA или IVB в соответствии с Американским объединенным комитетом по системе стадирования рака-TNM, 8-е изд.) по крайней мере одного из следующих участков: ротовая полость, гортаноглотка и гортань. Участники OPC также имеют право на участие, но их первичная опухоль должна быть:

   • ВПЧ-отрицательный (стадия III, IVA или IVB в соответствии с Американским объединенным комитетом по раку/системе стадирования TNM, 8-е изд.) или

   • ВПЧ-положительные и курильщики > 20 PY и должны иметь в соответствии с Американским объединенным комитетом по системе стадирования рака / TNM, 8-е изд.:

     • Т3 Н1-3
     • T4 и любой N. Примечание. Статус ВПЧ определяется по экспрессии p16 с использованием ИГХ (должен иметься патологоанатомический отчет).

   Примечание. Пациенты с первичной опухолью неизвестной первичной локализации не подходят.

4. Способен глотать жидкости или иметь адекватно функционирующую трубку для кормления, гастростому или еюностому.

5. Пациенты не должны иметь права на получение высоких доз цисплатина, определяемых как ≥ 200 мг/м² (прогнозируемая общая кумулятивная доза на протяжении всего курса лучевой терапии). Дисквалификация определяется как минимум по одному из следующих критериев:

   • рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² (с использованием формулы креатинина CKD-EPI)

   • История потери слуха, определяемая как:

     я. Существующая потребность в слуховом аппарате и/или ii. Клинически значимая потеря слуха по клинической оценке, включая шум в ушах ≥ 2 степени. Примечание. В случае сомнений следует запросить аудиограмму для руководства исследователем.

   • Периферическая невропатия ≥ 2 степени
   • Сердечная функция несовместима с гипергидратацией
   • Если > 70 лет, непригоден по опроснику G8 (балл ≤ 14)

6. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция, как указано (с использованием CTCAE v5.0):

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
   • Тромбоциты ≥ 100 000 /мм3
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (переливание крови во время скрининга не разрешено)
   • Лейкоциты ≥ 3 000/мм3
   • АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН
   • рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² (с использованием формулы креатинина CKD-EPI)
   • Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН (до 2,0×ВГН допускается, если уровень прямого билирубина в норме, а повышение ограничено непрямым билирубином)

7. Исследователь подтверждает, что участник соглашается использовать соответствующие методы контрацепции и барьеры, если применимо. Ниже приведены требования к противозачаточным средствам, барьерным средствам и тестам на беременность:

   -Участница женского пола: i. Не является WOCBP, не требует сывороточного теста на беременность или метода контрацепции ii. Если WOCBP, она должна согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции (т. е. с частотой неудач < 1% в год), желательно с низкой зависимостью от пользователя, как описано в разделе 3.3 Формы информированного согласия (ICF) по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы цетуксимаба или через 3 месяца после последней дозы ксевинапанта/плацебо, в зависимости от того, что наступит позднее. WOCBP не должен соглашаться на пожертвование яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) для размножения в течение этого периода. Участники женского пола, использующие гормональную контрацепцию, также должны использовать метод барьерной контрацепции (предпочтительно мужской презерватив) из-за потенциального риска индукции CYP3A4 ксевинапантом, что может снизить эффективность гормональной контрацепции.

   Примечание. Исследователь оценивает эффективность метода контрацепции в зависимости от даты рандомизации. Исследователь просматривает историю болезни, менструальный анамнез и недавнюю половую жизнь, чтобы снизить риск включения женщины с невыявленной ранней беременностью.

   - Участник-мужчина должен согласиться со следующим из подписи ICF не менее чем через 6 месяцев после последней дозы цетуксимаба или через 3 месяца после последней дозы ксевинапанта/плацебо, в зависимости от того, что наступит позже: i. Воздерживаться от сдачи свежей немытой спермы. Если это не было сделано ранее, пациентам мужского пола, желающим иметь детей, рекомендуется криоконсервация спермы до получения исследуемого лечения.

   II. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование презерватива и спермицида. Поскольку мужской презерватив и спермицид не являются высокоэффективным методом контрацепции, необходимо, чтобы женщины-партнеры участника исследования-мужчины использовали высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач < 1% в год, как описано в разделе 3.3).

8. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия и в настоящем протоколе.

Критерий исключения:

1. Любое состояние, включая любое неконтролируемое болезненное состояние, кроме SCCHN, которое, по мнению исследователя, представляет собой несоответствующий риск или противопоказание для участия в исследовании или может помешать достижению целей, проведению или оценке исследования.
2. Метастатическое заболевание (согласно AJCC/TNM, 8-е изд.).
3. Первичная опухоль носоглотки, околоносовых пазух, слюнных желез, щитовидной или паращитовидной железы, кожи или неизвестной первичной локализации.
4. Известный анамнез заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Если история ВИЧ неизвестна, необходимо провести скрининговый тест на ВИЧ и исключить участников с положительной серологией на ВИЧ-1/2.

5. Известный хронически активный вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Если статус неизвестен, необходимо провести тесты на ВГВ и ВГС (см. раздел 6.1.2) и исключить участников с положительной серологией:

   1. Скрининговые тесты на HBV: как HBV Ag, так и основные IgG против HepB.
   2. Скрининг-тесты на ВГС: как антитела к ВГС, так и положительная вирусная нагрузка на РНК ВГС методом ПЦР. Примечание. Положительный серологический результат определяется как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и/или наличие HBsAg, и/или наличие антител к ВГС, и/или положительный результат на РНК ВГС с помощью ПЦР.
6. Другие инфекции (вирусные [включая COVID-19] и/или грибковые), требующие системного лечения.
7. Текущая неконтролируемая инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 7 дней до рандомизации.
8. Известное желудочно-кишечное расстройство с клинически установленным синдромом мальабсорбции и обширными операциями на желудочно-кишечном тракте, которые могут ограничивать пероральную абсорбцию.
9. Документально подтвержденная потеря веса > 10% в течение последних 4 недель до рандомизации (если не будут приняты адекватные меры для нутритивной поддержки), ИЛИ плазменный альбумин < 3,0 г/дл. За 2 недели до рандомизации не допускается переливание альбумина.
10. Активное желудочно-кишечное кровотечение или любое другое неконтролируемое кровотечение, требующее более 2 переливаний эритроцитарной массы или 4 единиц эритроцитарной массы в течение 4 недель до рандомизации.
11. Активное неконтролируемое воспалительное заболевание (включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, тяжелый распространенный псориаз и другие аутоиммунные заболевания), требующее постоянного лечения препаратами против ФНО.

12. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

    1. Текущая или история неконтролируемой или симптоматической ишемической миокардиопатии в течение 6 месяцев до рандомизации.
    2. Известная фракция выброса левого желудочка < 50%, гипертрофия левого желудочка, желудочковые аритмии, брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту).
    3. История инфаркта миокарда или тяжелой/нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до рандомизации.
    4. Застойная сердечная недостаточность класса > 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    5. Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
    6. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
    7. Симптоматическая легочная эмболия в течение 6 месяцев до рандомизации.
    8. Текущие или известные транзиторные ишемические атаки или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации.
    9. QTc с использованием формулы Фридериции (QTcF): интервал > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин.
13. Гипертония, не контролируемая лекарствами (т. систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.).
14. Симптоматическое заболевание легких, требующее постоянной или прерывистой подачи кислорода.
15. История другого злокачественного новообразования в течение последних 3 лет до рандомизации, за исключением полностью резецированного немеланомно-клеточного рака кожи вне области головы и шеи или полностью резецированного рака молочной железы I стадии, или полностью резецированного in situ немышечно-инвазивного мочевого пузыря. , шейки матки и/или рака матки.
16. Некомпенсированный или симптоматический цирроз печени (по шкале Чайлд-Пью: B или C).
17. Текущее злоупотребление алкоголем и/или наркотиками, которое, по мнению Исследователя, ставит под угрозу соблюдение процедур исследования.
18. Предшествующая окончательная или адъювантная ЛТ и/или радикальная операция в области головы и шеи, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу план облучения первичной опухоли, или любое другое предшествовавшее системное лечение SCCHN, включая исследуемые агенты.
19. Использовать в течение 14 дней до рандомизации или необходимости продолжения лечения любым препаратом (препаратами) из списка запрещенных препаратов (см. раздел 4.5.2 протокола).
20. Лечение исследуемым агентом или использование исследуемого устройства в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
21. Любое сопутствующее лекарство, удлиняющее интервал QT, которое нельзя отменить или заменить безопасным альтернативным лекарством в течение 7 дней до начала лечения.
22. Параллельное применение противоопухолевой терапии.
23. Предшествующее лечение или гиперчувствительность к цетуксимабу или другим агентам, направленным на рСКФ, или к моноклональным антителам.
24. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается биопсия(и) для установления диагноза SCCHN.
25. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
26. Участие в любом клиническом интервенционном исследовании в течение 28 дней до скрининга или во время участия в этом исследовании.
27. Известная аллергия на ксевинапант, цетуксимаб, моноклональные антитела или любое вспомогательное вещество, о котором известно, что оно присутствует в составе ксевинапанта.
28. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
29. Больной, находящийся под опекой, попечительством или лишенный свободы