Undersøgelse, der sammenligner RT med Cetuximab + Xevinapant med RT med Cetuximab-placebo hos patienter med hoved- og nakkekræft (XXL_2022-01)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år (eller baseret på landets lovlige aldersgrænse for voksne på dagen for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form, ICF) og < 80 år
2. ECOG PS 0-1

3. Histologisk bekræftet diagnose hos tidligere ubehandlede LA-SCCHN-deltagere (stadium III, IVA eller IVB ifølge American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8. udgave) af mindst et af følgende steder: mundhule, hypopharynx og larynx. OPC-deltagere er også kvalificerede, men deres primære tumor skal være:

   • HPV-negativ (stadie III, IVA eller IVB ifølge American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. udgave) eller

   • HPV-positive og rygere > 20 PY og skal ifølge American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. udgave have:

     • T3 N1-3
     • T4 og enhver N Bemærk: HPV-status bestemmes af p16-ekspression ved hjælp af IHC (patologisk rapport bør være tilgængelig).

   Bemærk: Patienter med primær tumor med ukendt primært sted er ikke kvalificerede.

4. I stand til at sluge væsker eller få placeret en tilstrækkeligt fungerende sonde, gastrostomi eller jejunostomi.

5. Patienter skal være ude af stand til at modtage højdosis cisplatin defineret som ≥ 200 mg/m² (forventet total kumulativ dosis gennem RT). Udelukkelse er defineret som mindst et af følgende kriterier:

   • eGFR < 60 ml/min /1,73 m² (ved brug af CKD-EPI kreatininformlen)

   • Historie med høretab, defineret som enten:

     jeg. Eksisterende behov for et høreapparat og/eller ii. Klinisk relevant høretab ved klinisk vurdering inklusive tinnitus ≥ Grad 2. Bemærk: I tvivlstilfælde bør der anmodes om et audiogram til at vejlede investigator

   • Perifer neuropati ≥ Grad 2
   • Hjertefunktion er ikke kompatibel med hyperhydrering
   • Hvis > 70 år, uegnet i henhold til G8-spørgeskema (Score ≤ 14)

6. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som angivet ved (ved at bruge CTCAE v5.0):

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1500 /mm3
   • Blodplader ≥ 100.000 /mm3
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (blodtransfusioner under screening er ikke tilladt)
   • Hvide blodlegemer ≥ 3 000/mm3
   • AST og ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1,73 m² (ved brug af CKD-EPI kreatininformlen)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (op til 2,0 × ULN er tilladt, hvis det direkte bilirubinniveau er normalt, og stigningen er begrænset til indirekte bilirubin)

7. Undersøgeren bekræfter, at deltageren indvilliger i at anvende passende præventions- og barrieremetoder, hvis det er relevant. Kravene til prævention, barriere og graviditetstest er nedenfor:

   -En kvindelig deltager: i. Er ikke en WOCBP, behøver ikke serumgraviditetstest eller præventionsmetode ii. Hvis WOCBP, skal hun acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. med en fejlrate på < 1 % om året), helst med lav brugerafhængighed, som beskrevet i afsnit 3.3 fra Inform Consent Form (ICF) til mindst 6 måneder efter den sidste dosis af cetuximab eller 3 måneder efter den sidste dosis af xevinapant/placebo, alt efter hvad der er den seneste. WOCBP må ikke acceptere at donere æg (æg, oocytter) til reproduktion i denne periode. Kvindelige deltagere, der anvender hormonel prævention, skal også bruge en barrierepræventionsmetode (helst mandligt kondom) på grund af den potentielle risiko for CYP3A4-induktion af xevinapant, som kan reducere virkningen af ​​hormonel prævention.

   Bemærk: Undersøgeren evaluerer effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til datoen for randomisering. Efterforskeren gennemgår sygehistorien, menstruationshistorien og den seneste seksuelle aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

   -En mandlig deltager skal acceptere følgende fra ICF-signatur til mindst 6 måneder efter den sidste dosis cetuximab eller 3 måneder efter den sidste dosis af xevinapant/placebo, alt efter hvad der er den seneste: i. At undlade at donere frisk uvasket sæd. Hvis det ikke er gjort tidligere, tilrådes kryokonservering af sæd før modtagelse af undersøgelsesbehandlinger til mandlige patienter med et ønske om at få børn.

   ii. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge kondom og sæddræbende middel. Fordi mandligt kondom og sæddræbende middel ikke er en højeffektiv præventionsmetode, er det påkrævet, at kvindelige partnere til en mandlig undersøgelsesdeltager bruger en højeffektiv præventionsmetode (med en fejlrate på < 1 % pr. år, som beskrevet i afsnit 3.3).

8. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i informersamtykkeformularen og denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tilstand, herunder enhver anden ukontrolleret sygdomstilstand end SCCHN, som efter investigators mening udgør en uhensigtsmæssig risiko eller en kontraindikation for deltagelse i undersøgelsen, eller som kan interferere med undersøgelsens mål, adfærd eller evaluering.
2. Metastatisk sygdom (ifølge AJCC/TNM, 8. udg.).
3. Primær tumor i nasopharyngeal, paranasale bihuler, spyt, skjoldbruskkirtel eller biskjoldbruskkirtel, hud eller ukendt primært sted.
4. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV). Hvis ukendt anamnese med HIV, skal der udføres en HIV-screeningstest, og deltagere med positiv serologi for HIV-1/2 skal udelukkes.

5. Kendt kronisk aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion. Hvis ukendt status skal udføres HBV- og HCV-tests (se afsnit 6.1.2), og deltagere med positiv serologi skal udelukkes:

   1. HBV screeningstest: både HBV Ag og Anti-HepB kerne IgG.
   2. HCV-screeningstest: både HCV-antistof og positiv viral load HCV-RNA ved PCR. Bemærk: Positiv serologi defineres som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og/eller tilstedeværelsen af ​​HBsAg og/eller tilstedeværelsen af ​​HCV-antistof og/eller positiv for HCV-RNA ved PCR.
6. Andre infektioner (virale [inklusive COVID-19] og/eller mykotiske), der kræver systemisk behandling.
7. Igangværende ukontrolleret infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling inden for 7 dage før randomisering.
8. Kendt gastrointestinal lidelse med klinisk etableret malabsorptionssyndrom og større gastrointestinal kirurgi, der kan begrænse oral absorption.
9. Dokumenteret vægttab på > 10 % i løbet af de sidste 4 uger før randomisering (medmindre der træffes passende foranstaltninger for ernæringsmæssig støtte), ELLER plasmatisk albumin < 3,0 g/dL. Ingen albumintransfusioner er tilladt inden for 2 uger før randomisering.
10. Aktiv gastrointestinal blødning eller enhver anden ukontrolleret blødning, der kræver mere end 2 transfusioner af røde blodlegemer eller 4 enheder pakkede røde blodlegemer inden for 4 uger før randomisering.
11. Aktiv ukontrolleret inflammatorisk sygdom (herunder leddegigt, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, svær omfattende psoriasis og andre autoimmune sygdomme), der kræver løbende behandling med anti-TNF-medicin.

12. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

    1. Igangværende eller historie med ukontrolleret eller symptomatisk iskæmisk myokardiopati inden for 6 måneder før randomisering.
    2. Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 %, venstre ventrikulær hypertrofi, ventrikulære arytmier, bradykardi (puls < 50 bpm).
    3. Anamnese med myokardieinfarkt eller svær/ustabil angina inden for 6 måneder før randomisering.
    4. New York Heart Association klasse > 2 kongestiv hjertesvigt.
    5. Medfødt langt QT-syndrom.
    6. Familiehistorie med langt QT-syndrom.
    7. Symptomatisk lungeemboli inden for 6 måneder før randomisering.
    8. Igangværende eller kendt historie med forbigående iskæmiske anfald eller slagtilfælde inden for 6 måneder før randomisering.
    9. QTc ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) interval > 450 ms for mænd og > 470 ms for kvinder.
13. Hypertension ukontrolleret af medicin (dvs. systolisk blodtryk > 150 mmHg og diastolisk blodtryk > 90 mmHg).
14. Symptomatisk lungesygdom, der kræver kontinuerlig eller intermitterende iltforsyning.
15. Anamnese med en anden malignitet inden for de sidste 3 år forud for randomisering, med undtagelse af fuldstændig resekeret non-melanom celle hudkræft uden for hoved- og halsområdet eller fuldstændig resekeret stadium I brystkræft, eller fuldstændig resekeret in-situ ikke-muskulær invasiv blære , livmoderhals- og/eller livmoderkarcinomer.
16. Ikke-kompenseret eller symptomatisk levercirrhose (Child-Pugh-score: B eller C).
17. Aktuelt alkohol- og/eller stofmisbrug, der bringer overholdelse af undersøgelsesprocedurerne i fare efter efterforskerens mening.
18. Forudgående definitiv eller adjuverende RT og/eller radikal kirurgi i hoved- og halsregionen, som kan bringe den primære tumorbestrålingsplan i fare efter investigatorens mening, eller enhver anden tidligere systemisk behandling for SCCHN, inklusive forsøgsmidler.
19. Brug inden for 14 dage før randomisering eller krav om igangværende behandling med et eller flere lægemidler på listen over forbudte lægemidler (se pkt. 4.5.2 i protokollen).
20. Behandling med et forsøgsmiddel eller brug af et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Enhver samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, og som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin inden for 7 dage før behandlingsstart.
22. Samtidig brug af kræftbehandling.
23. Tidligere behandling med eller overfølsomhed over for cetuximab eller andre eGFR-målrettede midler eller over for monoklonale antistoffer.
24. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Biopsi(er) for at fastslå diagnosen for SCCHN er tilladt.
25. Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
26. Deltagelse i ethvert klinisk interventionsstudie inden for 28 dage før screening eller under deltagelse i denne undersøgelse.
27. Kendt allergi over for xevinapant, cetuximab, monoklonale antistoffer eller ethvert hjælpestof, der vides at være til stede i xevinapant-formuleringen.
28. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
29. Patient under værgemål, kuratorskab eller frihedsberøvet