Studio che confronta RT con Cetuximab + Xevinapant con RT con Cetuximab-placebo in pazienti con tumore della testa e del collo (XXL_2022-01)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥ 18 anni (o in base al limite di età legale del paese per gli adulti il ​​giorno della firma del modulo di consenso informato, ICF) e < 80 anni
2. ECOGPS 0-1

3. Diagnosi istologicamente confermata in partecipante LA-SCCHN precedentemente non trattato (stadio III, IVA o IVB secondo l'American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8th Ed.) di almeno uno dei seguenti siti: cavità orale, ipofaringe e laringe. Anche i partecipanti all'OPC sono idonei, ma il loro tumore primario deve essere:

   • HPV-negativo (Stadio III, IVA o IVB secondo l'American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed.) o

   • HPV-positivi e fumatori > 20 PY e devono avere secondo l'American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed:

     • T3N1-3
     • T4 e qualsiasi N Nota: lo stato dell'HPV è determinato dall'espressione di p16 utilizzando l'IHC (dovrebbe essere disponibile un referto patologico).

   Nota: i pazienti con tumore primario di sede primaria sconosciuta non sono idonei.

4. In grado di inghiottire liquidi o avere un tubo di alimentazione, una gastrostomia o una digiunostomia adeguatamente funzionanti.

5. I pazienti non devono essere idonei a ricevere cisplatino ad alte dosi definito come ≥ 200 mg/m² (dose cumulativa totale prevista durante il corso della RT). L'inammissibilità è definita come almeno uno dei seguenti criteri:

   • eGFR < 60 mL/min /1,73 m² (utilizzando la formula della creatinina CKD-EPI)

   • Storia di perdita dell'udito, definita come:

     io. Necessità esistente di un apparecchio acustico e/o ii. Perdita dell'udito clinicamente rilevante in base alla valutazione clinica, incluso l'acufene ≥ Grado 2. Nota: in caso di dubbio, è necessario richiedere un audiogramma per guidare lo sperimentatore

   • Neuropatia periferica ≥ Grado 2
   • Funzione cardiaca non compatibile con iperidratazione
   • Se > 70 anni, non idoneo al questionario G8 (Punteggio ≤ 14)

6. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica come indicato da (utilizzando CTCAE v5.0):

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 /mm3
   • Piastrine ≥ 100 000 /mm3
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (non sono consentite trasfusioni di sangue durante lo Screening)
   • Globuli bianchi ≥ 3 000/mm3
   • AST e ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1,73 m² (utilizzando la formula della creatinina CKD-EPI)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (fino a 2,0 × ULN è consentito se il livello di bilirubina diretta è normale e l'aumento è limitato alla bilirubina indiretta)

7. L'investigatore conferma che il partecipante accetta di utilizzare metodi contraccettivi e di barriera appropriati, se applicabili. I requisiti di contraccezione, barriera e test di gravidanza sono i seguenti:

   -Una partecipante donna: i. Non è un WOCBP, non è necessario un test di gravidanza su siero o un metodo contraccettivo ii. Se WOCBP, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero, con un tasso di fallimento < 1% all'anno), preferibilmente con bassa dipendenza da parte dell'utente, come descritto nella sezione 3.3 del modulo di consenso informato (ICF) ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di cetuximab o 3 mesi dopo l'ultima dose di xevinapant/placebo, a seconda di quale sia l'ultima. Il WOCBP non deve accettare di donare ovuli (ovuli, ovociti) per la riproduzione durante questo periodo. Le partecipanti di sesso femminile che utilizzano la contraccezione ormonale devono utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera (preferibilmente preservativo maschile) a causa del potenziale rischio di induzione del CYP3A4 da parte di xevinapant che può ridurre l'efficacia della contraccezione ormonale.

   Nota: lo sperimentatore valuta l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla data di randomizzazione. L'investigatore esamina la storia medica, la storia mestruale e l'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

   -Un partecipante di sesso maschile deve accettare quanto segue dalla firma ICF ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di cetuximab o 3 mesi dopo l'ultima dose di xevinapant/placebo, a seconda di quale sia la più recente: i. Astenersi dal donare seme fresco non lavato. Se non eseguita in precedenza, la crioconservazione dello sperma prima di ricevere i trattamenti in studio è consigliata ai pazienti di sesso maschile che desiderano avere figli.

   ii. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di usare il preservativo e lo spermicida. Poiché il preservativo maschile e lo spermicida non sono un metodo contraccettivo altamente efficace, è necessario che le partner di un partecipante maschio allo studio utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento < 1% all'anno, come descritto nella sezione 3.3).

8. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione, inclusa qualsiasi condizione patologica incontrollata diversa da SCCHN che, a parere dello sperimentatore, costituisca un rischio inappropriato o una controindicazione per la partecipazione allo studio o che possa interferire con gli obiettivi, la condotta o la valutazione dello studio.
2. Malattia metastatica (secondo AJCC/TNM, 8a ed.).
3. Tumore primitivo del nasofaringeo, dei seni paranasali, delle ghiandole salivari, della tiroide o delle paratiroidi, della cute o sede primitiva sconosciuta.
4. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Se la storia dell'HIV non è nota, deve essere eseguito un test di screening dell'HIV e devono essere esclusi i partecipanti con sierologia positiva per HIV-1/2.

5. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) cronicamente attiva nota. Se lo stato è sconosciuto, devono essere eseguiti i test HBV e HCV (vedere la sezione 6.1.2) e devono essere esclusi i partecipanti con sierologia positiva:

   1. Test di screening HBV: sia HBV Ag che Anti-HepB core IgG.
   2. Test di screening dell'HCV: sia anticorpo HCV che carica virale positiva HCV-RNA mediante PCR. Nota: la sierologia positiva è definita come la presenza dell'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc] e/o la presenza di HBsAg e/o la presenza dell'anticorpo HCV e/o la positività per l'RNA dell'HCV mediante PCR.
6. Altre infezioni (virali [incluso COVID-19] e/o micotiche) che richiedono un trattamento sistemico.
7. Infezione incontrollata in corso che richiede terapia antibiotica per via endovenosa entro 7 giorni prima della randomizzazione.
8. Disturbo gastrointestinale noto con sindrome da malassorbimento clinicamente accertata e chirurgia gastrointestinale maggiore che può limitare l'assorbimento orale.
9. Perdita di peso documentata > 10% durante le ultime 4 settimane prima della randomizzazione (a meno che non vengano intraprese misure adeguate per il supporto nutrizionale), OPPURE albumina plasmatica < 3,0 g/dL. Non sono consentite trasfusioni di albumina nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
10. Sanguinamento gastrointestinale attivo o qualsiasi altro sanguinamento incontrollato che richieda più di 2 trasfusioni di globuli rossi o 4 unità di globuli rossi concentrati entro 4 settimane prima della randomizzazione.
11. Malattia infiammatoria attiva incontrollata (tra cui artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, psoriasi estesa grave e altre malattie autoimmuni) che richiedono un trattamento continuo con farmaci anti-TNF.

12. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

    1. - Miocardiopatia ischemica in corso o con anamnesi di miocardiopatia ischemica incontrollata o sintomatica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
    2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <50%, ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie ventricolari, bradicardia (frequenza cardiaca <50 bpm).
    3. - Storia di infarto del miocardio o angina grave/instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
    4. Classe New York Heart Association > 2 insufficienza cardiaca congestizia.
    5. Sindrome congenita del QT lungo.
    6. Storia familiare di sindrome del QT lungo.
    7. Embolia polmonare sintomatica entro 6 mesi prima della randomizzazione.
    8. - Storia in corso o nota di attacchi ischemici transitori o ictus nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
    9. QTc utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) intervallo > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine.
13. Ipertensione non controllata da farmaci (es. pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg).
14. Malattia polmonare sintomatica che richiede un apporto di ossigeno continuo o intermittente.
15. Storia di un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule non melanoma completamente resecato al di fuori dell'area della testa e del collo o del carcinoma mammario in stadio I completamente resecato o della vescica invasiva non muscolare in situ completamente resecata , cervice e/o carcinomi uterini.
16. Cirrosi epatica non compensata o sintomatica (punteggio Child-Pugh: B o C).
17. Attuale abuso di alcol e/o droghe che mette a rischio la conformità alle procedure dello studio secondo l'opinione dello Sperimentatore.
18. - Precedente RT definitiva o adiuvante e/o intervento chirurgico radicale alla regione della testa e del collo che potrebbe mettere a repentaglio il piano di irradiazione del tumore primario secondo l'opinione dello sperimentatore, o qualsiasi altro trattamento sistemico precedente per SCCHN, compresi gli agenti sperimentali.
19. Utilizzare entro 14 giorni prima della randomizzazione o della richiesta di trattamento in corso con qualsiasi farmaco nell'elenco dei farmaci proibiti (vedere la sezione 4.5.2 del protocollo).
20. Trattamento con un agente sperimentale o uso di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
21. Qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT che non può essere interrotto o sostituito da un farmaco alternativo sicuro entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
22. Uso concomitante di terapia antitumorale.
23. Precedente trattamento o ipersensibilità al cetuximab o ad altri agenti mirati all'eGFR o agli anticorpi monoclonali.
24. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita la biopsia per stabilire la diagnosi di SCCHN.
25. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
26. - Partecipazione a qualsiasi studio clinico interventistico entro 28 giorni prima dello screening o durante la partecipazione a questo studio.
27. Allergia nota a xevinapant, cetuximab, anticorpi monoclonali o qualsiasi eccipiente noto per essere presente nella formulazione di xevinapant.
28. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
29. Paziente sotto tutela, curatela o privato della libertà