在头颈癌患者中比较西妥昔单抗 + Xevinapan 放疗与西妥昔单抗-安慰剂放疗的研究 (XXL_2022-01)

纳入标准：

1. 男性或女性 ≥ 18 岁（或根据签署知情同意书 ICF 之日所在国家/地区法定成人年龄限制）且 < 80 岁
2. ECOG PS 0-1

3. 先前未经治疗的 LA-SCCHN 参与者（根据美国癌症 TNM 分期系统联合委员会第 8 版的 III、IVA 或 IVB 期）至少以下部位之一的组织学确诊：口腔、下咽和喉。 OPC 参与者也符合资格，但他们的原发肿瘤必须是：

   • HPV 阴性（根据美国癌症联合委员会/TNM 分期系统第 8 版的 III 期、IVA 或 IVB 期）或

   • HPV 阳性和吸烟者 > 20 PY，并且必须根据美国癌症联合委员会/TNM 分期系统第 8 版：

     • T3 N1-3
     • T4 和任何 N 注：HPV 状态通过 IHC 的 p16 表达来确定（应提供病理报告）。

   注意：原发肿瘤原发部位不明的患者不符合资格。

4. 能够吞咽液体或放置功能充分的饲管、胃造口术或空肠造口术。

5. 患者必须没有资格接受高剂量顺铂，定义为 ≥ 200 mg/m²（整个 RT 过程中预计的总累积剂量）。 不合格被定义为至少符合以下标准之一：

   • eGFR < 60 mL/min /1.73 m²（使用 CKD-EPI 肌酐公式）

   • 听力损失史，定义为：

     我。现有助听器需求和/或 ii. 通过临床评估发现临床相关听力损失，包括耳鸣 ≥ 2 级。 注意：如有疑问，应要求提供听力图来指导研究者

   • 周围神经病变≥2级
   • 心脏功能与水过多不相容
   • 如果 > 70 岁，根据 G8 问卷不适合（分数 ≤ 14）

6. 充足的血液学、肾功能和肝功能（使用 CTCAE v5.0）：

   • 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3
   • 血小板≥10万/mm3
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（筛查期间不允许输血）
   • 白细胞≥3 000/mm3
   • AST 和 ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1.73 m²（使用 CKD-EPI 肌酐公式）
   • 总胆红素≤1.5×ULN（如果直接胆红素水平正常，则允许最高2.0×ULN，升高仅限于间接胆红素）

7. 研究者确认参与者同意使用适当的避孕和屏障方法（如果适用）。 避孕、屏障和妊娠检测要求如下：

   - 女性参与者： i. 不是WOCBP，不需要血清妊娠试验或避孕方法 ii． 如果是 WOCBP，她必须同意使用高效的避孕方法（即每年失败率 < 1%），最好具有较低的使用者依赖性，如《知情同意书》(ICF) 第 3.3 节所述，至少 6最后一次服用西妥昔单抗后的几个月或最后一次服用 xevinapant/安慰剂后的 3 个月，以最晚者为准。 WOCBP 不得同意在此期间捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于繁殖。 使用激素避孕的女性参与者还必须使用屏障避孕方法（最好是男用避孕套），因为 xevinapant 诱导 CYP3A4 的潜在风险可能会降低激素避孕效果。

   注：研究者根据随机分组日期评估避孕方法的有效性。 研究者审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未发现妊娠的女性的风险。

   - 从 ICF 签名到最后一次服用西妥昔单抗后至少 6 个月或最后一次服用 xevinapant/安慰剂后 3 个月（以最晚者为准），男性参与者必须同意以下内容： i. 避免捐赠新鲜的未清洗的精液。 如果之前没有这样做，建议想要生育的男性患者在接受研究治疗之前冷冻保存精子。

   二.与具有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须同意使用避孕套和杀精剂。 由于男用避孕套和杀精剂不是高效的避孕方法，因此要求男性研究参与者的女性伴侣使用高效的避孕方法（每年失败率<1%，如3.3节所述）。

8. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书和本协议中列出的要求和限制。

排除标准：

1. 研究者认为构成参与研究的不适当风险或禁忌症或可能干扰研究目标、实施或评估的任何病症，包括 SCCHN 以外的任何不受控制的疾病状态。
2. 转移性疾病（根据 AJCC/TNM，第 8 版）。
3. 原发于鼻咽、鼻窦、唾液腺、甲状腺或甲状旁腺、皮肤或原发部位不明的肿瘤。
4. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 如果 HIV 病史未知，则需进行 HIV 筛查测试，且 HIV-1/2 血清学阳性的参与者必须被排除。

5. 已知慢性活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 如果状态未知，则需进行 HBV 和 HCV 检测（参见第 6.1.2 节），并且必须排除血清学呈阳性的参与者：

   1. HBV 筛查测试：HBV Ag 和抗 HepB 核心 IgG。
   2. HCV 筛查测试：通过 PCR 检测 HCV 抗体和阳性病毒载量 HCV-RNA。 注意：血清学阳性定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 和/或存在 HBsAg 和/或存在 HCV 抗体和/或 PCR 检测出 HCV RNA 呈阳性。
6. 其他需要全身治疗的感染（病毒感染[包括 COVID-19]和/或真菌感染）。
7. 随机分组前 7 天内持续不受控制的感染，需要静脉注射抗生素治疗。
8. 已知的胃肠道疾病，伴有临床确定的吸收不良综合征和可能限制口服吸收的重大胃肠道手术。
9. 随机分组前最后 4 周期间记录的体重减轻 > 10%（除非采取适当的营养支持措施），或血浆白蛋白 < 3.0 g/dL。 随机分组前 2 周内不允许输注白蛋白。
10. 活动性胃肠道出血，或随机分组前 4 周内需要输注 2 次以上红细胞或 4 单位浓缩红细胞的任何其他不受控制的出血。
11. 活动性不受控制的炎症性疾病（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重广泛性牛皮癣和其他自身免疫性疾病）需要持续使用抗 TNF 药物治疗。

12. 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

    1. 随机分组前 6 个月内患有不受控制或有症状的缺血性心肌病，或有该病史。
    2. 已知左心室射血分数<50%、左心室肥厚、室性心律失常、心动过缓（心率<50bpm）。
    3. 随机分组前 6 个月内有心肌梗塞病史，或严重/不稳定心绞痛。
    4. 纽约心脏协会 > 2 级充血性心力衰竭。
    5. 先天性长QT综合征。
    6. 长QT综合征家族史。
    7. 随机分组前 6 个月内有症状性肺栓塞。
    8. 随机分组前 6 个月内有持续或已知的短暂性脑缺血发作或中风病史。
    9. 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 计算的 QTc 间隔，男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒。
13. 无法通过药物控制的高血压（即 收缩压 > 150 mmHg，舒张压 > 90 mmHg）。
14. 有症状的肺部疾病需要持续或间歇性供氧。
15. 随机分组前过去 3 年内有其他恶性肿瘤病史，头颈部以外完全切除的非黑色素瘤细胞皮肤癌或完全切除的 I 期乳腺癌或完全切除的原位非肌层浸润性膀胱除外、子宫颈癌和/或子宫癌。
16. 非代偿性或有症状的肝硬化（Child-Pugh 评分：B 或 C）。
17. 研究者认为，目前的酗酒和/或药物滥用会给遵守研究程序带来风险。
18. 研究者认为，先前对头颈部区域进行的确定性或辅助性放疗和/或根治性手术可能会危及原发性肿瘤的放射计划，或任何其他先前针对 SCCHN 的全身治疗，包括研究药物。
19. 在随机分组前 14 天内使用或需要使用禁用药物清单上的任何药物进行持续治疗（参见方案第 4.5.2 节）。
20. 在首次研究治疗剂量后 4 周内使用研究药物或研究装置进行治疗。
21. 任何已知会延长 QT 间期的合并药物在治疗开始前 7 天内不能停用或被安全的替代药物替代。
22. 同时使用抗癌治疗。
23. 既往接受过西妥昔单抗或其他 eGFR 靶向药物或单克隆抗体治疗或对其过敏。
24. 在第一剂研究干预前 4 周内进行重大手术干预。 允许进行活检以确定 SCCHN 的诊断。
25. 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植。
26. 筛选前 28 天内或参与本研究期间参与任何临床干预研究。
27. 已知对 xevinapant、西妥昔单抗、单克隆抗体或任何已知存在于 xevinapant 制剂中的赋形剂过敏。
28. 孕妇或哺乳期妇女。
29. 患者处于监护、监护或被剥夺自由状态