Estudo comparando RT com Cetuximabe + Xevinapant com RT com Cetuximabe-placebo em pacientes com câncer de cabeça e pescoço (XXL_2022-01)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos (ou com base no limite de idade legal do país para adultos no dia da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, ICF) e < 80 anos
2. ECOGPS 0-1

3. Diagnóstico confirmado histologicamente em participante LA-SCCHN não tratado previamente (Estágio III, IVA ou IVB de acordo com o American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8ª Ed.) de pelo menos um dos seguintes locais: cavidade oral, hipofaringe e laringe. Os participantes do OPC também são elegíveis, mas seu tumor primário deve ser:

   • HPV negativo (Estágio III, IVA ou IVB de acordo com o American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8ª Ed.) ou

   • HPV-positivo e fumantes > 20 PY e devem ter de acordo com o American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8ª Ed:

     • T3 N1-3
     • T4 e qualquer N Observação: o status de HPV é determinado pela expressão de p16 usando IHC (o relatório patológico deve estar disponível).

   Observação: Pacientes com tumor primário de localização primária desconhecida não são elegíveis.

4. Capaz de engolir líquidos ou ter um tubo de alimentação funcionando adequadamente, gastrostomia ou jejunostomia colocada.

5. Os pacientes devem ser inelegíveis para receber alta dose de cisplatina definida como ≥ 200 mg/m² (dose cumulativa total projetada ao longo da RT). A inelegibilidade é definida como pelo menos um dos seguintes critérios:

   • eGFR < 60 mL/min /1,73 m² (usando a fórmula de creatinina CKD-EPI)

   • História de perda auditiva, definida como:

     eu. Necessidade existente de um aparelho auditivo e/ou ii. Perda auditiva clinicamente relevante por avaliação clínica, incluindo zumbido ≥ Grau 2. Nota: Em caso de dúvida, um audiograma deve ser solicitado para orientar o Investigador

   • Neuropatia periférica ≥ Grau 2
   • Função cardíaca não compatível com hiperidratação
   • Se > 70 anos, inapto segundo questionário G8 (Pontuação ≤ 14)

6. Função hematológica, renal e hepática adequada conforme indicado por (usando CTCAE v5.0):

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 /mm3
   • Plaquetas ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusões de sangue durante a Triagem não são permitidas)
   • Glóbulos brancos ≥ 3 000/mm3
   • AST e ALT ≤ 3 × LSN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1,73 m² (usando a fórmula de creatinina CKD-EPI)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (até 2,0 × LSN é permitido se o nível de bilirrubina direta for normal e a elevação for limitada à bilirrubina indireta)

7. O Investigador confirma que o participante concorda em usar métodos apropriados de contracepção e barreiras, se aplicável. Os requisitos de contracepção, barreira e teste de gravidez estão abaixo:

   -Uma participante feminina: i. Não é um WOCBP, não necessita de teste sérico de gravidez ou método contraceptivo ii. Se WOCBP, ela deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, com uma taxa de falha < 1% ao ano), preferencialmente com baixa dependência do usuário, conforme descrito na seção 3.3 do Formulário de Consentimento Informado (TCLE) para pelo menos 6 meses após a última dose de cetuximabe ou 3 meses após a última dose de xevinapant/placebo, o que for mais recente. WOCBP não deve concordar em doar ovos (óvulos, oócitos) para reprodução durante este período. Participantes do sexo feminino que usam contracepção hormonal também devem usar um método contraceptivo de barreira (preferencialmente preservativo masculino) devido ao risco potencial de indução do CYP3A4 pelo xevinapant, o que pode reduzir a eficácia da contracepção hormonal.

   Nota: O investigador avalia a eficácia do método contraceptivo em relação à data de randomização. O investigador analisa o histórico médico, o histórico menstrual e a atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez precoce não detectada.

   -Um participante do sexo masculino deve concordar com o seguinte desde a assinatura do ICF até pelo menos 6 meses após a última dose de cetuximabe ou 3 meses após a última dose de xevinapant/placebo, o que for mais recente: i. Abster-se de doar sêmen fresco não lavado. Se não for feito anteriormente, a criopreservação de esperma antes de receber os tratamentos do estudo é aconselhada a pacientes do sexo masculino com desejo de ter filhos.

   ii. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo e espermicida. Como o preservativo masculino e o espermicida não são métodos contraceptivos altamente eficazes, é necessário que as parceiras de um participante masculino do estudo usem um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha < 1% ao ano, conforme descrito na seção 3.3).

8. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição, incluindo qualquer estado de doença não controlada que não seja SCCHN que, na opinião do investigador, constitua um risco inapropriado ou uma contraindicação para a participação no estudo ou que possa interferir nos objetivos, conduta ou avaliação do estudo.
2. Doença metastática (de acordo com AJCC/TNM, 8ª ed.).
3. Tumor primário de nasofaringe, seios paranasais, salivar, glândula tireoide ou paratireoide, pele ou sítio primário desconhecido.
4. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Se história desconhecida de HIV, um teste de triagem de HIV deve ser realizado e os participantes com sorologia positiva para HIV-1/2 devem ser excluídos.

5. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) cronicamente ativa. Se o estado for desconhecido, testes de HBV e HCV (ver seção 6.1.2) devem ser realizados e os participantes com sorologia positiva devem ser excluídos:

   1. Testes de triagem de HBV: HBV Ag e Anti-HepB core IgG.
   2. Testes de triagem de HCV: anticorpos de HCV e carga viral positiva de HCV-RNA por PCR. Nota: Sorologia positiva é definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e/ou presença de HBsAg e/ou presença de anticorpo HCV e/ou positivo para RNA do HCV por PCR.
6. Outras infecções (virais [incluindo COVID-19] e/ou micóticas) que requerem tratamento sistêmico.
7. Infecção descontrolada contínua requerendo antibioticoterapia intravenosa dentro de 7 dias antes da randomização.
8. Distúrbio gastrointestinal conhecido com síndrome de má absorção clinicamente estabelecida e cirurgia gastrointestinal importante que pode limitar a absorção oral.
9. Perda de peso documentada de > 10% durante as últimas 4 semanas antes da randomização (a menos que medidas adequadas sejam tomadas para suporte nutricional), OU albumina plasmática < 3,0 g/dL. Nenhuma transfusão de albumina é permitida dentro de 2 semanas antes da randomização.
10. Sangramento gastrointestinal ativo ou qualquer outro sangramento descontrolado que exija mais de 2 transfusões de glóbulos vermelhos ou 4 unidades de concentrado de glóbulos vermelhos nas 4 semanas anteriores à randomização.
11. Doença inflamatória ativa não controlada (incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, psoríase extensa grave e outras doenças autoimunes) que requer tratamento contínuo com medicação anti-TNF.

12. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Histórico ou contínuo de miocardiopatia isquêmica sintomática ou não controlada dentro de 6 meses antes da randomização.
    2. Fração de ejeção ventricular esquerda conhecida < 50%, hipertrofia ventricular esquerda, arritmias ventriculares, bradicardia (frequência cardíaca < 50 bpm).
    3. História de infarto do miocárdio, ou angina grave/instável, dentro de 6 meses antes da randomização.
    4. Classe da New York Heart Association > 2 insuficiência cardíaca congestiva.
    5. Síndrome do QT longo congênito.
    6. História familiar de síndrome do QT longo.
    7. Embolia pulmonar sintomática dentro de 6 meses antes da randomização.
    8. História contínua ou conhecida de ataques isquêmicos transitórios ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da randomização.
    9. Intervalo QTc usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres.
13. Hipertensão não controlada por medicamentos (ou seja, pressão arterial sistólica > 150 mmHg e pressão arterial diastólica > 90 mmHg).
14. Doença pulmonar sintomática que requer suprimento contínuo ou intermitente de oxigênio.
15. História de outra malignidade nos últimos 3 anos antes da randomização, com exceção de câncer de pele não melanoma completamente ressecado fora da área da cabeça e pescoço ou câncer de mama estágio I completamente ressecado, ou bexiga invasiva não muscular in situ completamente ressecada , colo do útero e/ou carcinomas uterinos.
16. Cirrose hepática não compensada ou sintomática (escore de Child-Pugh: B ou C).
17. Abuso atual de álcool e/ou drogas que coloque em risco a adesão aos procedimentos do estudo na opinião do Investigador.
18. RT definitiva ou adjuvante prévia e/ou cirurgia radical na região da cabeça e pescoço que possa comprometer o plano de irradiação do tumor primário na opinião do Investigador, ou qualquer outro tratamento sistêmico prévio para SCCHN, incluindo agentes em investigação.
19. Uso dentro de 14 dias antes da randomização ou necessidade de tratamento contínuo com qualquer medicamento da lista de medicamentos proibidos (consulte a seção 4.5.2 do protocolo).
20. Tratamento com um agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
21. Qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT que não pode ser descontinuada ou substituída por medicação alternativa segura dentro de 7 dias antes do início do tratamento.
22. Uso concomitante de terapia anticancerígena.
23. Tratamento prévio ou hipersensibilidade ao cetuximabe ou outros agentes direcionados ao eGFR ou a anticorpos monoclonais.
24. Grande intervenção cirúrgica dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Biópsia(s) para estabelecer o diagnóstico de SCCHN são permitidas.
25. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
26. Participação em qualquer estudo de intervenção clínica dentro de 28 dias antes da triagem ou durante a participação neste estudo.
27. Alergia conhecida a xevinapant, cetuximab, anticorpos monoclonais ou qualquer excipiente conhecido por estar presente na formulação de xevinapant.
28. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
29. Paciente sob tutela, curatela ou privado de liberdade