Studie som sammenligner RT med Cetuximab + Xevinapant med RT med Cetuximab-placebo hos pasienter med hode- og nakkekreft (XXL_2022-01)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥ 18 år (eller basert på landets lovlige aldersgrense for voksne på dagen for signering av skjemaet for informert samtykke, ICF) og < 80 år
2. ECOG PS 0-1

3. Histologisk bekreftet diagnose hos tidligere ubehandlet LA-SCCHN-deltaker (stadium III, IVA eller IVB i henhold til American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8. utgave) av minst ett av følgende steder: munnhule, hypopharynx og larynx. OPC-deltakere er også kvalifisert, men deres primære svulst må være:

   • HPV-negativ (stadium III, IVA eller IVB i henhold til American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. utgave) eller

   • HPV-positive og røykere > 20 PY og må ha i henhold til American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. utgave:

     • T3 N1-3
     • T4 og eventuell N Merk: HPV-status bestemmes av p16-ekspresjon ved bruk av IHC (patologisk rapport bør være tilgjengelig).

   Merk: Pasienter med primærtumor med ukjent primærsted er ikke kvalifisert.

4. Kunne svelge væske eller ha en tilstrekkelig fungerende ernæringssonde, gastrostomi eller jejunostomi plassert.

5. Pasienter må ikke være kvalifisert til å motta høydose cisplatin definert som ≥ 200 mg/m² (anslått total kumulativ dose gjennom løpet av RT). Utelukkelse er definert som minst ett av følgende kriterier:

   • eGFR < 60 ml/min /1,73 m² (ved bruk av CKD-EPI kreatininformelen)

   • Historie med hørselstap, definert som enten:

     Jeg. Eksisterende behov for høreapparat og/eller ii. Klinisk relevant hørselstap ved klinisk vurdering inkludert tinnitus ≥ Grad 2. Merk: I tvilstilfeller bør det bes om et audiogram for å veilede etterforskeren

   • Perifer nevropati ≥ grad 2
   • Hjertefunksjon er ikke forenlig med hyperhydrering
   • Hvis > 70 år, uskikket i henhold til G8 spørreskjema (score ≤ 14)

6. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon som indikert av (ved bruk av CTCAE v5.0):

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 /mm3
   • Blodplater ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (blodoverføringer under screening er ikke tillatt)
   • Hvite blodlegemer ≥ 3 000/mm3
   • AST og ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1,73 m² (ved bruk av CKD-EPI kreatininformelen)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (opptil 2,0 × ULN er tillatt hvis det direkte bilirubinnivået er normalt, og økningen er begrenset til indirekte bilirubin)

7. Etterforskeren bekrefter at deltakeren godtar å bruke passende prevensjons- og barrieremetoder, hvis det er aktuelt. Kravene til prevensjon, barriere og graviditetstesting er nedenfor:

   -En kvinnelig deltaker: i. Er ikke en WOCBP, trenger ikke serumgraviditetstest eller prevensjonsmetode ii. Hvis WOCBP, må hun godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. med en feilrate på < 1 % per år), fortrinnsvis med lav brukeravhengighet, som beskrevet i avsnitt 3.3 fra Inform Consent Form (ICF) til minst 6 måneder etter siste dose cetuximab eller 3 måneder etter siste dose xevinapant/placebo, avhengig av hva som er den siste. WOCBP må ikke godta å donere egg (egg, oocytter) for reproduksjon i denne perioden. Kvinnelige deltakere som bruker hormonell prevensjon må også bruke en barriereprevensjonsmetode (fortrinnsvis mannlig kondom) på grunn av potensiell risiko for CYP3A4-induksjon av xevinapant som kan redusere hormonell prevensjonseffekt.

   Merk: Utforskeren vurderer effektiviteten til prevensjonsmetoden i forhold til datoen for randomisering. Etterforskeren gjennomgår sykehistorien, menstruasjonshistorien og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

   -En mannlig deltaker må godta følgende fra ICF-signatur til minst 6 måneder etter siste dose cetuximab eller 3 måneder etter siste dose xevinapant/placebo, avhengig av hva som er den siste: i. Å avstå fra å donere fersk uvasket sæd. Hvis det ikke er gjort tidligere, anbefales kryokonservering av sæd før de mottar studiebehandlinger til mannlige pasienter med et ønske om å få barn.

   ii. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må godta å bruke kondom og sæddrepende middel. Fordi mannlig kondom og spermicid ikke er en svært effektiv prevensjonsmetode, kreves det at kvinnelige partnere til en mannlig studiedeltaker bruker en svært effektiv prevensjonsmetode (med en feilrate på < 1 % per år, som beskrevet i avsnitt 3.3).

8. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke og denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tilstand, inkludert enhver annen ukontrollert sykdomstilstand enn SCCHN som etter etterforskerens mening utgjør en upassende risiko eller en kontraindikasjon for deltakelse i studien eller som kan forstyrre studiens mål, oppførsel eller evaluering.
2. Metastatisk sykdom (ifølge AJCC/TNM, 8. utg.).
3. Primær svulst i nasofaryngeal, paranasale bihuler, spytt, skjoldbruskkjertel eller biskjoldbruskkjertel, hud eller ukjent primært sted.
4. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ved ukjent anamnese med HIV, skal det utføres en HIV-screeningstest og deltakere med positiv serologi for HIV-1/2 må ekskluderes.

5. Kjent kronisk aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Hvis ukjent status, skal HBV- og HCV-tester (se pkt. 6.1.2) utføres og deltakere med positiv serologi må ekskluderes:

   1. HBV screeningtester: både HBV Ag og Anti-HepB kjerne IgG.
   2. HCV-screeningtester: både HCV-antistoff og positiv viral belastning HCV-RNA ved PCR. Merk: Positiv serologi er definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og/eller tilstedeværelse av HBsAg og/eller tilstedeværelse av HCV-antistoff og/eller positivt for HCV-RNA ved PCR.
6. Andre infeksjoner (virale [inkludert COVID-19] og/eller mykotiske) som krever systemisk behandling.
7. Pågående ukontrollert infeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling innen 7 dager før randomisering.
8. Kjent gastrointestinal lidelse med klinisk etablert malabsorpsjonssyndrom og større gastrointestinal kirurgi som kan begrense oral absorpsjon.
9. Dokumentert vekttap på > 10 % i løpet av de siste 4 ukene før randomisering (med mindre tilstrekkelige tiltak er iverksatt for ernæringsstøtte), ELLER plasmatisk albumin < 3,0 g/dL. Ingen albumintransfusjoner er tillatt innen 2 uker før randomisering.
10. Aktiv gastrointestinal blødning, eller annen ukontrollert blødning som krever mer enn 2 transfusjoner av røde blodlegemer eller 4 enheter pakkede røde blodlegemer innen 4 uker før randomisering.
11. Aktiv ukontrollert inflammatorisk sykdom (inkludert revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Sjögren syndrom, alvorlig omfattende psoriasis og andre autoimmune sykdommer) som krever pågående behandling med anti-TNF-medisiner.

12. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

    1. Pågående eller historie med ukontrollert eller symptomatisk iskemisk myokardiopati innen 6 måneder før randomisering.
    2. Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %, venstre ventrikkel hypertrofi, ventrikkelarytmier, bradykardi (hjertefrekvens < 50 bpm).
    3. Anamnese med hjerteinfarkt, eller alvorlig/ustabil angina, innen 6 måneder før randomisering.
    4. New York Heart Association klasse > 2 kongestiv hjertesvikt.
    5. Medfødt langt QT-syndrom.
    6. Familiehistorie med langt QT-syndrom.
    7. Symptomatisk lungeemboli innen 6 måneder før randomisering.
    8. Pågående eller kjent historie med forbigående iskemiske anfall eller hjerneslag innen 6 måneder før randomisering.
    9. QTc med Fridericias formel (QTcF) intervall > 450 ms for menn og > 470 ms for kvinner.
13. Hypertensjon ukontrollert av medisiner (dvs. systolisk blodtrykk > 150 mmHg og diastolisk blodtrykk > 90 mmHg).
14. Symptomatisk lungesykdom som krever kontinuerlig eller intermitterende oksygentilførsel.
15. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 3 årene før randomisering, med unntak av fullstendig resekert ikke-melanomcellet hudkreft utenfor hode- og nakkeområdet eller fullstendig resekert stadium I brystkreft, eller fullstendig resekert in-situ ikke-muskulær invasiv blære , livmorhals- og/eller livmorkarsinomer.
16. Ikke-kompensert eller symptomatisk levercirrhose (Child-Pugh-score: B eller C).
17. Nåværende alkohol- og/eller narkotikamisbruk som setter etterforskeren i fare for etterlevelsen av studieprosedyrene.
18. Tidligere definitiv eller adjuvant RT og/eller radikal kirurgi i hode- og nakkeregionen som kan sette den primære tumorbestrålingsplanen i fare etter etterforskerens oppfatning, eller annen tidligere systemisk behandling for SCCHN, inkludert undersøkelsesmidler.
19. Bruk innen 14 dager før randomisering eller krav om pågående behandling med et eller flere medikamenter på listen over forbudte medisiner (se pkt. 4.5.2 i protokollen).
20. Behandling med undersøkelsesmiddel eller bruk av undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen.
21. Enhver samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet som ikke kan avbrytes eller erstattes med sikker alternativ medisin innen 7 dager før behandlingsstart.
22. Samtidig bruk av kreftbehandling.
23. Tidligere behandling med eller overfølsomhet overfor cetuximab eller andre eGFR-målrettingsmidler eller mot monoklonale antistoffer.
24. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før første dose av studieintervensjon. Biopsi(er) for å stille diagnosen SCCHN er tillatt.
25. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
26. Deltakelse i enhver klinisk intervensjonsstudie innen 28 dager før screening eller under deltakelse i denne studien.
27. Kjent allergi mot xevinapant, cetuximab, monoklonale antistoffer eller andre hjelpestoffer som er kjent for å være tilstede i xevinapant-formuleringen.
28. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
29. Pasient under vergemål, kuratorskap eller frihetsberøvet